Sistemas Mucoadhesivos y Mucopenetrantes para el Tratamiento de Helicobacter pylori

• AUTOR : Arora S, Bisen G, Budhiraja R
• TITULO ORIGINAL : Mucoadhesive and Muco-Penetrating Delivery Systems for Eradication of Helicobacter Pylori
• CITA : Asian Journal of Pharmaceutics 6(1):18-30, Ene 2012
• MICRO : Los sistemas de nanopartículas parecen ser los mecanismos con mayor potencial para liberar las drogas destinadas a la erradicación de H. pylori en el sitio de la infección.

La infección por Helicobacter pylori está presente en el 90% al 100% de los pacientes con úlcera duodenal y en el 60% al 90% de quienes tienen úlcera gástrica. Algunos estudios han demostrado que dicha infección está asociada con el incremento del riesgo de úlcera péptica en 3 o 4 veces y que el 10% al 15% de los individuos infectados por H. pylori evolucionarán a una úlcera péptica en el curso de su vida.

Helicobacter pylori es el microorganismo causante de la gastritis crónica, de la úlcera péptica, del linfoma MALT de células B, del carcinoma gástrico y del carcinoma asociado a desnutrición infantil. Todas estas situaciones están asociadas con incremento de la apoptosis de las células epiteliales.

Está actualmente bien establecido que la incidencia máxima de la infección por H. pylori tiene lugar en los niños entre los 11 y los 16 años, sobre todo en los estratos socioeconómicos bajos. La erradicación de H. pylori podría evitar la aparición del carcinoma gástrico y de otras enfermedades asociadas con la infección.

A tal efecto, el tratamiento recomendado en todo el mundo es un esquema triple consistente en un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y dos antibióticos durante un período de dos semanas. Sin embargo, la escasa estabilidad de los antibióticos en el medio ácido gástrico y su poca penetración en la capa mucosa determinan una erradicación incompleta y la aparición de efectos adversos que dificultan la adhesión al tratamiento.

En esta revisión, los autores exponen la información actualizada en relación con la colonización de H. pylori y los nuevos sistemas de liberación de drogas que se podrán ensayar en el futuro para mejorar el tratamiento de erradicación.

Colonización

H. pylori es un microorganismo móvil que habita en la profundidad de la capa mucosa gástrica, en las adyacencias de las células epiteliales. En general, después del ingreso de cualquier bacteria al estómago, la acidez y el movimiento peristáltico inhiben la adherencia y la colonización de la mucosa gástrica. La continua secreción de las glándulas mucosas empuja a las bacterias a la superficie luminal, donde el ambiente ácido dificulta la colonización y la motilidad de los patógenos. Sin embargo, aun en esas condiciones adversas, H. pylori se adhiere a la capa mucosa y penetra profundamente hasta las cercanías de las células epiteliales gracias a la motilidad de su flagelo y a las adhesinas que presenta en su superficie. Entre estas últimas, la ureasa y los antígenos del grupo sanguíneo Lewis representan los factores de mayor virulencia. Otros factores que intervienen en la adhesión son las proteínas Bab A y Sab A presentes en la membrana externa de H. pylori.

Una vez que la bacteria se adhiere a las células epiteliales produce su efecto lesivo en forma directa, amplificado por la producción y la liberación de una citotoxina vacoulizante (Vac A).

Esquemas terapéuticos actuales para la erradicación de H. pylori

En la actualidad, el tratamiento de primera línea para la infección por H. pylori consiste en la administración de un IBP (omeprazol, rabeprazol o lansoprazol) asociado con dos antibióticos (amoxicilina más claritromicina o metronidazol). El IBP incrementa el pH dentro del estómago, lo que facilita la acción local de los antibióticos, mejorando su estabilidad, absorción y penetración tisular.

Otro tratamiento utilizado es el esquema cuádruple que incluye subcitrato de bismuto coloidal, tetraciclina, metronidazol y omeprazol. Este esquema resulta superior al esquema triple porque precipita alrededor de las bacterias determinando la lisis de su pared dentro de las dos horas de la toma de la medicación. Además, los metales pesados como el cinc, el níquel y el bismuto interfieren con la actividad de la ureasa.

Las razones por las que fracasa el tratamiento de erradicación de H. pylori

Característicamente, H. pylori coloniza y sobrevive en la profundidad de la mucosa gástrica y en el espacio entre las células epiteliales. La erradicación incompleta resulta de la escasa penetración de los antibióticos en el espesor de la capa mucosa gástrica. Otro motivo por el que el tratamiento fracasa es que la estabilidad de los antibióticos habitualmente usados no supera las 3 a 4 horas en el medio ácido gástrico.

El factor más importante en la falta de éxito en la erradicación es la aparición de resistencia a los antibióticos. H. pylori se caracteriza por su capacidad de recombinación genética tan frecuente que va cambiando la secuencia del ADN en forma aleatoria. Este fenómeno se asocia con mayor resistencia antimicrobiana.

En distintas partes del mundo se ha notificado la resistencia al metronidazol, la amoxicilina y la claritromicina, lo que determina tasas decrecientes de erradicación.

Nuevas estrategias de liberación de drogas para la erradicación de H. pylori

Se ha informado que la aplicación local de antibióticos en la mucosa gástrica ha resultado en una mejor erradicación de H. pylori, en comparación con su administración sistémica. Por lo tanto, para incrementar la efectividad terapéutica, la administración de las drogas debería efectuarse en la proximidad de la mucosa gástrica.

A tal efecto, se han utilizado diferentes estrategias: 1) sistemas basados en la densidad, 2) el sistema de liberación de drogas por flotación, 3) el sistema mucoadhesivo/bioadhesivo y 4) el sistema de expansión para aumentar el tiempo de retención de la droga en el estómago.

Los sistemas basados en la densidad toman en cuenta la diferencia de densidad de la medicación en comparación con la del contenido gástrico normal. Estos sistemas mejoran la liberación sostenida de las drogas a la vez que prolongan su permanencia en el estómago. Los sistemas de alta densidad no han resultado efectivos en los seres humanos. Los de baja densidad permanecen mayor tiempo en el estómago, permitiendo una lenta liberación de la droga sin afectar la tasa de vaciamiento gástrico.

Estos sistemas son preparados con el agregado de aire o de materiales de baja densidad (aceites o espumas). La liberación de la droga depende de la generación de gas por un agente incluido en su composición que permite que la droga permanezca flotando en el contenido gástrico.

Los sistemas bioadhesivos o mucoadhesivos están compuestos por polímeros naturales o sintéticos capaces de adherirse a las membranas biológicas o al mucus a través de enlaces no covalentes con la superficie de las células epiteliales productoras de mucina. Esta adherencia a la pared gástrica aumenta el tiempo de contacto al incrementar la biodisponibilidad de las drogas.

Sistemas de flotación

Los sistemas de flotación o balanceados en forma hidrodinámica son sencillos y logran prolongar el tiempo que la droga permanece en el estómago, incrementando así su liberación. Las tabletas que utilizan este sistema son preparadas sobre la base de polímeros que se expanden como el quitosano, la hidroxi-propil-metil celulosa, el polioxietileno, el carbopol, los policarbofilos, la goma guar, la goma xantana con agentes generadores de CO2 o sin ellos.

Sistemas mucoadhesivos

Los sistemas mucoadhesivos de liberación de drogas son los más apropiados para su liberación local en la mucosa gástrica. Estos sistemas favorecen un contacto íntimo con la capa mucosa al permitir la difusión de la droga sin que sea degradada por el ácido. Los mecanismos propuestos para la mucoadhesión incluyen la interacción adhesiva polivalente, la atracción electrostática, la formación de enlaces por puentes de hidrógeno, las fuerzas de Van der Waals y otros. Los grupos carboxilo, sulfato y de ácido siálico de las glucoproteínas de la capa de mucus tienen una carga negativa en su superficie que genera una fuerza de atracción electrostática. Para que la mucoadhesión resulte efectiva, el sistema de liberación de la droga debe tener carga positiva.

Microesferas

Las microesferas o microcápsulas son sistemas multiparticulados que tienen la ventaja, sobre las tabletas o las cápsulas, de presentar una mayor superficie, con lo que se logra incrementar la absorción de la droga, se reduce la frecuencia de administración y mejora la adhesión de los pacientes al tratamiento. Estos sistemas, si tienen además una propiedad mucoadhesiva, pueden liberar la droga en la proximidad de la mucosa al mejorar su biodisponibilidad.

La poca estabilidad de los antibióticos en el medio ácido gástrico es una de las mayores limitantes para su distribución local en el estómago. Se ha documentado que la amoxicilina, la claritromicina y el metronidazol son inestables con un pH menor de 2.

Las fórmulas mucoadhesivas tienen el problema de que son expulsadas del estómago junto con la capa de mucus en dirección al intestino. Esto representa una dificultad para el tratamiento de erradicación de H. pylori. Para solucionar este problema, algunos investigadores han intentado formular microesferas mucoadhesivas flotantes que permitan prolongar el tiempo de permanencia de los fármacos en el estómago.

Geles mucoadhesivos in situ

El sistema de gel líquido es fácil de administrar, lo que constituye una ventaja. Actúa formando una capa mucoadhesiva protectora sobre la superficie mucosa gástrica que evita el daño por el ácido.

Nanopartículas mucoadhesivas

Los sistemas de micropartículas flotantes o mucoadhesivas liberan su contenido en el medio gástrico o en la superficie mucosa. La capacidad de penetración de una droga es esencial para la erradicación de H. pylori. Se supone que las partículas con tamaño nanométrico con propiedades mucoadhesivas pueden adherirse a la mucosa gástrica, llegar a la profundidad de la capa de mucus y ponerse en contacto con las células epiteliales, a salvo de la degradación por el medio ácido.

Las nanopartículas están hechas con materiales biocompatibles y biodegradables, como los polímeros naturales (gelatina, albúmina), sintéticos (poliláctidos, polalquil-cianoacrilatos) o por lípidos sólidos.

Las drogas cargadas en nanopartículas son liberadas de la matriz por difusión, expansión, erosión o degradación. Las ventajas de las nanopartículas usadas como transportadoras de drogas son su alta estabilidad, su gran capacidad transportadora y de barrera, la facilidad para incorporar tanto sustancias hidrofílicas como hidrofóbicas y la posibilidad de ser administradas tanto por vía oral como por inhalación.

Liposomas

Los liposomas son vesículas con una doble membrana compuesta por fosfolípidos naturales y sintéticos que engloban un núcleo acuoso. Las moléculas lipídicas son habitualmente fosfolípidos anfipáticos con una cabeza hidrofílica y dos colas hidrofóbicas. Con el agregado de agua, esas fracciones lipídicas adoptan una conformación termodinámicamente estable en la que las cabezas polares se ubican hacia afuera en el medio acuoso y las cadenas lipídicas, hacia adentro. Tanto las drogas solubles en agua como en lípidos pueden quedar atrapadas en el interior de los liposomas: las drogas hidrofílicas, en el núcleo acuoso, y las lipofílicas, en la doble membrana.

Nanopartículas dirigidas

La ventaja más notable del sistema de liberación de drogas nanocoloidal sobre el sistema de liberación convencional es la posibilidad de seleccionar el sitio de acción de la droga en forma dirigida, en el primer caso. Esto se logra mediante la modificación de las partículas poliméricas coloidales con el agregado de ligandos con afinidad por las bacterias como H. pylori y Streptococcus.

Sistemas mucopenetrantes

Aun cuando la mucoadhesión aumenta la permanencia de las partículas en el estómago, la capa mucosa viscoelástica no permite la penetración de drogas antimicrobianas en su interior en forma uniforme.

La expansión de los polímeros puede dificultar su acoplamiento al mucus gástrico y la mucoadhesión potente disminuye su penetración. Además, la motilidad gástrica y la actividad proteolítica hacen que el recambio de mucus sea intenso, acortando el tiempo de permanencia de las drogas en el estómago. De este modo, la adherencia eficiente de los fármacos al mucus puede dificultar su penetración y el contacto con las células epiteliales subyacentes.

Con el fin de superar las limitaciones de los sistemas mucoadhesivos, han aparecido los sistemas particulados, que pueden penetrar la capa mucosa y liberar las drogas en las inmediaciones del sitio de infección de H. pylori. Algunos de esos sistemas particulados incluyen las nanopartículas no adhesivas de poliestireno recubiertas con polietilenglicol, que son efectivas para penetrar en el esputo de los pacientes con fibrosis quística; las nanopartículas biodegradables PEG-PSA (ácido polisebácico), capaces de penetrar la barrera mucosa; las nanopartículas de quitosano con polietilenglicol cargadas con insulina para absorción nasal, y las nanopartículas PLGA biodegradables recubiertas de ADN para la liberación de genes en el mucus gástrico. La superficie de esas partículas puede ser modificada de modo tal de disminuir su capacidad de mucoadhesión mediante la anulación de su carga catiónica.

El tamaño de las partículas es también importante. Cuando son más pequeñas que los intersticios de las fibras de mucina, su penetración en el mucus resulta adecuada.

Conclusión

El tratamiento de las úlceras gástricas causadas por H. pylori requiere una alta concentración de antibióticos como claritromicina, amoxicilina o metronidazol en el estómago, y una buena absorción en la mucosa gástrica. Sin embargo, esto no ocurre con los sistemas actuales de liberación de drogas. Se están desarrollando una cantidad de nuevos sistemas que utilizan la flotación, la bioadhesión y el aumento del tiempo de retención gástrica.

El sistema de nanopartículas parece ser el de mayor potencial para liberar las drogas en el sitio de la infección. La modificación de la superficie de los polímeros mucoadhesivos permite la mejor penetración de las nanopartículas en la capa de mucus y esto influye en una erradicación más eficaz de Helicobacter pylori.

Ref : GASTRO, INFECTO, FARMA, ULCOZOL, TRIFAMOX.

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Gastroenterología - Infectología