Situación Actual y Perspectivas Futuras de los Biosimilares

• AUTOR : Roger S
• TITULO ORIGINAL : Biosimilars: Current Status and Future Directions
• CITA : Expert Opinion on Biological Therapy 10(7):1011-1018, Jul 2010
• MICRO : En la actualidad, la fuerza que impulsa el desarrollo de los biosimilares es de carácter financiero, con el objetivo de ahorrar costos y aumentar el acceso a los tratamientos. Sólo los ensayos clínicos y la farmacovigilancia proporcionarán una prueba definitiva de que la eficacia y seguridad de un biosimilar son comparables a las del producto original.

Introducción

Los productos biofarmacéuticos son medicamentos que contienen sustancias derivadas de la biotecnología o la biología (proteínas o polisacáridos) como ingredientes activos. Las patentes de varios productos biofarmacéuticos han vencido recientemente, o están por vencer. Esto ha proporcionado oportunidades para las compañías farmacéuticas para desarrollar y producir los biosimilares. Estos fármacos difieren de los fármacos genéricos convencionales en diversos aspectos, como el tamaño de la sustancia activa, su complejidad y la naturaleza del proceso de fabricación. Además, los biosimilares no son idénticos a los productos originales. Por estas diferencias, los biosimilares no deberían ser aprobados y regulados de la misma forma que los fármacos genéricos convencionales.

La aparición de los biosimilares tiene beneficios potenciales para los pacientes, los médicos y los profesionales de la salud, por la reducción de los costos en salud y el mayor acceso a estos tratamientos. Todos las partes involucradas deberían conocer los puntos importantes relacionados con el desarrollo, la regulación y el uso de los biosimilares.
Consideraciones para la producción y la manufactura de los biosimilares

En general, los biosimilares son grandes proteínas recombinantes que se someten a complejas modificaciones postraduccionales y se producen típicamente en células vivas. Por lo tanto, los biosimilares (incluyendo los productos originales) son inherentemente variables. La complejidad de los productos biosimilares también implica que los procesos de fabricación son más complicados. Dado que los protocolos de fabricación son propiedad de la empresa farmacéutica que los origina, los fabricantes de los biosimilares no pueden replicar exactamente el proceso de elaboración del producto original de referencia. Incluso si la duplicación exacta fuera posible, los fabricantes de los productos innovadores alteran sus procesos de producción, con un requisito posterior de las autoridades reguladoras para demostrar que el producto del nuevo proceso es similar al anterior.

Los fabricantes de biosimilares deben demostrar que sus productos tienen semejanza suficiente con el producto original, y que hay congruencia entre los diversos procesos de producción. El mantenimiento de la eficacia del producto también es importante para evitar los riesgos asociados con las dosis inferiores o superiores. Varios ensayos in vitro se emplean para comparar la estructura y otras características de los biosimilares con los productos originales. La actividad biológica puede ser evaluada in vitro utilizando ensayos basados en células e in vivo en modelos en animales. Sin embargo, estos métodos no proporcionan datos que puedan ser extrapolados para predecir con exactitud la actividad biológica en los seres humanos. Por lo tanto, los ensayos clínicos controlados son el método más fiable para mostrar una actividad biológica equivalente entre el biosimilar y el producto original. Además, los fabricantes de biosimilares deben demostrar que su producto cumple con las estrictas normas de control de calidad que se aplican a todos los productos biofarmacéuticos.

Inmunogenicidad

Al igual que con todos los productos biosimilares, la primera preocupación relacionada con la seguridad es su inmunogenicidad. La mayoría de los productos biosimilares inducen respuestas inmunes, que en muchos casos no tienen consecuencias clínicamente relevantes. En raras ocasiones, las consecuencias pueden ser graves y provocar una pérdida de eficacia de los medicamentos o la autoinmunidad a las moléculas endógenas.

Los productos biosimilares pueden producir dos reacciones inmunes diferentes. Las proteínas de origen animal, vegetal o microbiano son reconocidas como extrañas y pueden provocar una respuesta inmune clásica, que se produce rápidamente (a menudo después de una exposición única) y persiste durante un tiempo prolongado. La respuesta inmune a las proteínas de origen humano, tales como las producidas por tecnología de ADN recombinante, es diferente a la inmunización clásica descrita anteriormente, y resulta de una ruptura de la tolerancia inmunológica. Este es un proceso más lento y por lo general tarda meses o años en demostrarse clínicamente. Los anticuerpos pueden desaparecer si el tratamiento se detiene o si es mantenido a largo plazo.

Los factores que afectan el potencial inmunogénico de un producto se pueden agrupar en dos categorías: los relacionados con el producto y los relacionados con el hospedero. En la primera categoría se incluyen la presencia de impurezas o modificaciones estructurales resultantes del proceso de fabricación. En este punto, los procedimientos de control de calidad integrados al proceso de fabricación son fundamentales para garantizar una calidad constante y la seguridad del producto. Otros factores vinculados con el producto que pueden afectar la inmunogenicidad son la formulación de éste y el almacenamiento o manipulación inadecuados.

En la segunda categoría se incluyen la enfermedad por tratar y el estado inmunológico del paciente. Además, los antecedentes genéticos de los individuos pueden influir en la producción de anticuerpos. La vía de administración también es un factor, y es menos probable que la administración intravenosa provoque una respuesta inmune en comparación con las vías intramuscular o subcutánea. La frecuencia y la duración del tratamiento así como la presencia de enfermedades concomitantes, también pueden influir en la inmunogenicidad.

Enfoques de las autoridades reguladoras en todo el mundo

Las drogas genéricas convencionales (moléculas pequeñas) requieren pocos datos comparativos con el producto de referencia (por ejemplo, la demostración de bioequivalencia), con el fin de obtener la autorización de comercialización. El mismo método no puede aplicarse a la mayoría de los biosimilares ya que es imposible fabricar un producto idéntico al producto original. Por lo tanto, las agencias reguladoras de todo el mundo están tratando de implementar vías adecuadas de aprobación de los biosimilares.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA, por sus siglas en inglés) ha liderado el camino en el desarrollo de una base jurídica para la evaluación y la aprobación de los productos biosimilares. La aprobación de los biosimilares en Europa requiere pruebas más rigurosas en comparación con un fármaco genérico convencional o con un cambio en el proceso de producción de la empresa original. En 2006 se implementaron diversas normas relacionadas con cuestiones de calidad, con evaluaciones toxicofarmacológicas (estudios no clínicos) y estudios de farmacocinética, farmacodinamia, eficacia y seguridad (estudios clínicos). Más recientemente, entraron en vigor las recomendaciones sobre la inmunogenicidad.

Actualmente, si bien no hay directrices para la aprobación de los biosimilares en Estados Unidos, se está discutiendo una nueva legislación. El autor sostiene que no es de extrañar que haya diferencias de opinión entre los fabricantes de los productos originales y los fabricantes de los biosimilares sobre cómo deberían regularse estos fármacos. En particular, se han propuesto diferentes períodos de exclusividad de los productos originales.

La autoridades de Australia ha seguido los criterios de la EMEA para la aprobación de los biosimilares. El Ministerio de Salud, Trabajo y Riqueza en Japón también ha publicado recientemente una normativa que podría implementarse para regular la producción de biosimilares, sobre la base de las regulaciones europeas.
El panorama de los biosimilares

Hasta la fecha, la mayor parte del desarrollo de los biosimilares se ha centrado en las proteínas recombinantes. El primer biosimilar en ser aprobado (en 2006) fue la versión biosimilar de la hormona de crecimiento humana recombinante (somatropina). En Europa se han aprobado dos versiones biosimilares de la eritropoyetina humana recombinante, que se comercializan bajo cinco marcas diferentes. Tres productos biosimilares del filgrastim, comercializados bajo seis marcas diferentes, se han aprobado en Europa para el tratamiento de la neutropenia. Sin embargo, no todas las solicitudes de aprobación de comercialización de los biosimilares han tenido éxito. En 2006, la EMEA rechazó la solicitud de homologación de un producto biosimilar del interferón debido a las preocupaciones con respecto a la caracterización del producto, su fabricación y control de calidad. En Estados Unidos, los medicamentos biosimilares como la insulina y la hormona de crecimiento han sido aprobados bajo procesos abreviados. Sin embargo, se requerirá una legislación específica que permita la introducción de los biosimilares antes que la FDA pueda aprobar otros productos.

Más de 100 biosimilares se están utilizando clínicamente, y cientos más están en elaboración, sobre todo en las áreas de oncología, enfermedades infecciosas, condiciones autoinmunes y trastornos respiratorios. Por lo tanto, las posibilidades futuras para el desarrollo de los medicamentos biosimilares son enormes. Será interesante observar el enfoque que adoptarán las autoridades reguladoras en la elaboración de los biosimilares, en particular si las directrices para la producción la homologación son más estrictas en comparación con aquellas para algunos de los biosimilares actuales que se utilizan para los cuidados paliativos.

Opinión del experto

En la actualidad, la fuerza que impulsa el desarrollo de los biosimilares es de carácter financiero, con el objetivo de ahorrar costos y mejorar el acceso a los tratamientos. También es posible que los biosimilares puedan ser elaborados utilizando tecnologías más avanzadas que los productos originales, lo que dará como resultado mejores productos y más congruentes. Según el grado de diferencia entre los productos mejorados y los productos originales, la vía de aprobación del biosimilar podría ser inapropiada, ya que las sustancias mejoradas podrían necesitar una aprobación total como los fármacos biológicos.

En última instancia, sólo los ensayos clínicos y la farmacovigilancia posterior a la comercialización proporcionarán una prueba definitiva (y brindarán tranquilidad a los médicos y a los pacientes) de que un biosimilar es comparable al producto original, en términos de eficacia y seguridad. Si bien los requisitos de datos de ensayos clínicos para la aprobación de los biosimilares son menores que para los productos innovadores, la necesidad de actividades de vigilancia posterior a la comercialización es igual de extensa y rigurosa.

El ingreso de los biosimilares en el mercado y su aceptación, exigirá que los productos se fabriquen con procesos rigurosamente controlados, que sean probados en ensayos clínicos sólidos y que tengan datos de seguridad posteriores a la comercialización sustanciales. También se requerirá una educación adecuada de los profesionales de la salud y una difusión transparente e imparcial de la información, para que se tomen las decisiones adecuadas en relación con la prescripción a realizar.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología