Son Promisorias las Perspectivas Futuras de la Cronoterapia

• AUTOR : Levi F y Schibler U
• ITULO ORIGINAL : Circadian Rhythms: Mechanisms and Therapeutic Implications
• CITA : Annual Review of Pharmacology and Toxicology 47593-628, 2007
• MICRO : La cronoterapia se fundamenta en la repercusión de las variaciones circadianas de las funciones fisiológicas sobre los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del metabolismo de los xenobióticos. El conocimiento más preciso de la estructura molecular de los relojes internos y del haplotipo de los seres humanos permitiría adecuar el tratamiento para cada individuo particular, con mejores resultados y perfil de seguridad.

Introducción

El sistema biológico circadiano de los mamíferos posee organización jerárquica, de modo tal que un marcapasos central, posiblemente aquel correspondiente al núcleo supraquiasmático del hipotálamo, es responsable de la sincronización de una variedad de osciladores o relojes periféricos, en las células que integran diferentes órganos. Los ciclos de sueño y alimentación -vigilia y los de ayuno- representan las principales señales para la sincronización de los relojes periféricos. Los procesos de biotransformación a nivel renal, hepático e intestinal también están regulados de manera circadiana, aunque el conocimiento de este hecho es relativamente reciente y se requiere investigación adicional para precisar el funcionamiento de los osciladores periféricos involucrados. La trascendencia de esta noción se relaciona con que el control rítmico de los procesos de desintoxicación metabólica de los xenobióticos puede constituir el fundamento de la variabilidad en la eficacia o la toxicidad de los fármacos. Si bien el objetivo de la farmacogenética consiste en predecir las diferencias interpersonales que pueden determinar el perfil de respuesta o seguridad frente a un fármaco, la comprensión de los relojes periféricos y de los sistemas de señalización puede repercutir notablemente en las indicaciones de cualquier intervención terapéutica.

El objetivo principal de la presente revisión fue describir el papel del sistema de sincronización circadiano en la coordinación de los procesos de desintoxicación metabólica de los xenobióticos y, en consecuencia, de los fármacos. Estos conocimientos pueden ser utilizados para diseñar una estrategia de cronoterapia, que permitiría optimizar el efecto terapéutico de los medicamentos, con reducción del riesgo de toxicidad secundaria.

El sistema de sincronización circadiano de los mamíferos

Fisiología del sistema circadiano

La función principal del sistema de sincronización circadiano es la optimización del uso de la energía y de los procesos metabólicos, necesarios para el mantenimiento de la vida de un organismo. En este sentido, la mayor parte de las funciones fisiológicas de los mamíferos (es decir, el reposo y la actividad, la frecuencia cardíaca, la presión arterial, etc.) muestran variaciones diarias, dependientes de un marcapasos central.

El sistema de sincronización circadiano de los mamíferos está organizado de manera jerárquica, dado que consta de 1 marcapasos principal, ubicado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, a nivel cerebral, que coordina una variedad de osciladores periféricos, localizados en la mayoría de las células del organismo. De acuerdo con este modelo, la fisiología y la conducta de los mamíferos pueden presentar variaciones diarias dependientes de las señales directas o indirectas provenientes del NSQ, de la expresión de genes o de la modificación de la actividad enzimática determinada por relojes circadianos periféricos. La constitución molecular de los osciladores central y periféricos (hepáticos, musculares, etc.) es similar y su diferencia principal reside en su sincronización: la fase del marcapasos en el NSQ depende de los ciclos de luz-oscuridad, percibidos a través de la retina, mientras que la fase de los relojes periféricos es ajustada según señales sincronizadoras (zeitgebers) bioquímicas, especialmente aquellas generadas por los ritmos de alimentación y ayuno.

El hecho de que estos últimos ciclos influyan en la sincronización de los relojes periféricos de numerosos tejidos brinda sustento a la noción de que la sincronización del metabolismo es una de las funciones principales de los sistemas circadianos. En consecuencia, la inactivación diurna de los componentes nocivos presentes en los alimentos, así como de los xenobióticos, adquiere gran importancia y se traduce en variaciones circadianas farmacodinámicas y farmacocinéticas, relacionadas con la efectividad y la toxicidad de los fármacos. Por ejemplo, en modelos de ratón, la misma dosis de un fármaco puede ser letal o producir eventos adversos moderados según la hora de administración. En los seres humanos, la modificación del horario de aplicación de un agente terapéutico puede determinar diferencias clínicamente trascendentes en su efecto. Sin embargo, las ventajas de la cronoterapia pueden variar según factores genéticos, epigenéticos o ambientales.

El marcapasos hipotalámico y los relojes periféricos

De acuerdo con los conocimientos actuales, los osciladores circadianos cuentan con circuitos de retroalimentación positivos y negativos, que regulan la actividad transcripcional y postranscripcional de varios genes. Los factores de transcripción conocidos que componen el brazo positivo de este sistema son BMAL1, CLOCK y NPAS2, mientras que los genes Cry y Per forman parte del brazo de retroalimentación negativa. Recientemente, se ha hallado información que señala que la expresión de los genes mencionados puede constituir la manifestación de los sistemas circadianos, más que el generador de los mismos.

Dado que los osciladores periféricos son capaces de funcionar de manera autónoma, se requiere la presencia de señales provenientes del NSQ para coordinar sus ciclos. Estas señales incluyen sustancias neurohormonales, conexiones neuronales y mediadores paracrinos.

Para que el marcapasos central genere ritmos de 24 horas, con escasa desviación de minutos en su extensión, es necesaria su modulación con el tiempo geofísico. Los ciclos de luz-oscuridad diarios representan el sincronizador biológico principal para el NSQ. El estímulo luminoso detectado por la retina es convertido en señal eléctrica, alcanza el hipotálamo y desencadena la activación de segundos mensajeros, con el subsiguiente incremento de la transcripción de genes (Per1 y 2). La expresión de estos genes se traduce en adelanto o retraso de la fase del ciclo circadiano, aunque dentro del rango de las 3 horas. La capacidad limitada del marcapasos central para cambiar la fase del ciclo es el motivo de la descompensación horaria cuando se realizan viajes entre zonas distantes con varias bandas horarias.

En relación con los osciladores periféricos, la composición molecular de las señales responsables de mantenerlos en sincronía aún es desconocida. Los ciclos de ayuno-alimentación constituyen el sincronizador biológico dominante para la mayoría de los relojes periféricos. También la fluctuación de la temperatura corporal contribuye con la regulación de las fases de los relojes mencionados.

Algunas investigaciones han demostrado que hasta el 10% de los genes son transcritos de manera dependiente del ritmo circadiano. En el hígado, la cantidad de ARNm, con información para la síntesis de enzimas por ejemplo, muestra variación a lo largo del día. La variación circadiana del ARNm resultará en niveles de proteínas con modificación circadiana según la vida media de la sustancia en cuestión. Por otra parte, los niveles de un compuesto cuyo ARN no muestre variación diurna, pueden ser modificados por factores transcripcionales y postranscripcionales que sí presenten tal cambio, como la disponibilidad de ligandos, cofactores o proteínas asociadas.

Cronofarmacología

La importancia de la hora del día sobre la eficacia y la toxicidad de un fármaco no resulta sorprendente si se considera que la fisiología de los mamíferos depende de variaciones circadianas. En la actualidad, la mayoría de las estrategias terapéuticas toman en consideración este concepto y establecen el mejor momento del día para administrar los agentes terapéuticos.

Desde hace mucho tiempo, los investigadores que emplean modelos de roedores han advertido que la letalidad de una dosis fija de algunos medicamentos varía en función del horario de administración. Tanto en animales como en los seres humanos, la toxicidad o la eficacia de un fármaco en función del momento de su aplicación puede reflejar las variaciones circadianas de su absorción o biotransformación o de la sensibilidad de las células o de los tejidos sobre los que debe actuar.

Cronofarmacocinética

Se han demostrado cambios circadianos en los 4 procesos que determinan la farmacocinética de las drogas: absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Por lo tanto, la cronofarmacocinética repercute sobre la exposición de los tejidos blanco a la forma activa de un fármaco, junto con la vía de administración, la vida media de eliminación y otros factores. Este hecho se debe a la variación circadiana de diversos procesos fisiológicos, con fluctuación del pH gástrico, de la motilidad del tracto digestivo, de la concentración de proteínas en plasma, del flujo circulatorio a nivel hepático, muscular y renal, del metabolismo hepático, del volumen de bilis y de la función renal. El ritmo circadiano puede afectar notablemente la absorción de fármacos en presentaciones de liberación controlada, como la de teofilina y, de este modo, alterar su tolerabilidad.

Cronofarmacodinámica

La modificación de la interacción entre la forma activa de un agente terapéutico y su blanco molecular puede cambiar el grado de respuesta a este agente. Esto puede suceder en forma secundaria a la fluctuación circadiana de la viscosidad o permeabilidad de las membranas celulares, la densidad de receptores, la actividad de enzimas, proteínas de transporte o canales iónicos.

Recientemente, mediante un modelo en roedores se demostró el papel de la expresión de ciertos genes (Clock o Bmal1) a nivel del marcapasos central, en la tolerabilidad de un agente antineoplásico, la ciclofosfamida. En los seres humanos, el efecto anticoagulante de la heparina se duplica al comienzo del día y la capacidad de la ranitidina para elevar el pH gástrico puede triplicarse en ciertos momentos, a pesar de administrarse mediante infusión continua. Estos hallazgos apoyan la importancia de la cronofarmacodinámica en el esquema de dosificación de los medicamentos.

Mediante el análisis de transcriptomas ha sido posible determinar que varios componentes de los sistemas de biotransformación de xenobióticos presentan variación circadiana, expresada a través de la fluctuación de los niveles del ARNm respectivo, de la proteína misma o de alguna de las enzimas que participan de su síntesis. A modo de ejemplo, el horario de los picos y los valles en la actividad de las monooxigenasas (sistema enzimático citocromo P450) en el hígado de ratas es diferente según la clase de enzima que se considere y tal variación repercute sobre el efecto de los fármacos.

Sin embargo, la regulación de los procesos de desintoxicación metabólica es compleja, dado que la expresión de los sistemas involucrados depende también del tipo celular y de la posibilidad de inducción por parte del sustrato. En la inducción enzimática participan diversos receptores nucleares y una cantidad de proteínas reguladoras de la transcripción que, a su vez, pueden variar de manera circadiana.

Cronoterapia

La cronoterapia consiste en la administración de tratamiento de acuerdo con los cambios dinámicos de las propiedades farmacológicas de los fármacos y de los procesos relativos a la enfermedad. El enfoque básico de la cronoterapia es la determinación del momento óptimo del día para indicar un fármaco, de modo tal que sea posible disminuir su toxicidad o mejorar su eficacia. Por este motivo, en general los glucocorticoesteroides se administran a la mañana, mientras que los antihistamínicos antagonistas de los receptores H1 y H2, varios antiinflamatorios no esteroides (AINE) y las formulaciones de teofilina deben suministrarse por la tarde.

A continuación se exponen algunos ejemplos de la aplicación de la cronofarmacología en la práctica diaria, seguidos de las perspectivas futuras de este enfoque.

Los AINE para los pacientes con gonartrosis o artrosis de cadera

Algunos ensayos clínicos, que incluyeron un total de 635 pacientes con artrosis, compararon la administración de indometacina o ketoprofeno en formulaciones de liberación controlada en diferentes momentos del día. Así, hallaron que la incidencia de eventos adversos fue notablemente menor al emplear el esquema de indicación vespertino, en comparación con el matinal, para ambos fármacos (indometacina: 7% y 33%; ketoprofeno: 23% y 47%, respectivamente). Además, el abandono del tratamiento debido a toxicidad fue 2 a 3 veces más frecuente cuando los pacientes recibieron la medicación a la mañana. Se observó una tendencia al efecto analgésico más significativo con el esquema de dosificación por la tarde, aunque el patrón de variación interindividual del dolor pudo influir en esta respuesta. Por consiguiente, la mejor tolerabilidad de los AINE durante la tarde debería tomarse en consideración para mejorar la seguridad de los agentes inhibidores de la ciclooxigenasa-2.

Los agentes antineoplásicos

La dosis máxima tolerada de los agentes antineoplásicos resulta limitada por su toxicidad sobre los tejidos sanos del huésped, especialmente cuando las células se encuentran en alguna fase específica del ciclo de división celular. Por estas razones, los procesos de biotransformación de fármacos, de apoptosis, de reparación del ADN y de división celular determinan la toxicidad de la medicación antineoplásica. Todos estos aspectos fisiológicos son controlados a nivel molecular por los sistemas de sincronización circadianos.

En modelos de roedores, tanto la actividad de diversas enzimas responsables de la biotransformación de fármacos antineoplásicos como la expresión de su ARNm muestran fluctuación notable con el ritmo circadiano; este es el caso, por ejemplo, de la dihidropirimidina deshidrogenasa, enzima que cataboliza al 5-FU. También se ha demostrado que la acumulación diurna de glutatión reducido protege los hepatocitos de la lesión inducida por cisplatino u oxaliplatino, de modo que estos fármacos son mejor tolerados cuando se administran durante la fase de actividad del roedor, momento en el que los niveles de glutatión reducido muestran incremento.

La cronofarmacología ha sido fundamental para demostrar la utilidad de un esquema terapéutico basado en la combinación de 5-FU y oxaliplatino para el tratamiento del cáncer de colon. Mediante una bomba de infusión, es posible administrar 5-FU y leucovorina entre las 22 y las 10, cuando menor número de células huésped sanas se encuentran en la fase vulnerable del ciclo celular, mientras que el oxaliplatino se aplica durante el día, momento en el que los niveles de glutatión reducido son más elevados en sangre y en la médula ósea, y la unión del cisplatino con las proteínas plasmáticas es mayor. Esta técnica ha permitido el tratamiento domiciliario de los pacientes, con mejoría notable del perfil de seguridad. Además, varios ensayos clínicos multicéntricos han confirmado que, mediante este enfoque basado en la cronofarmacología, se logra respuesta en 51% de los casos, en comparación con 31% de los pacientes que reciben la infusión constante de fármacos.

Un ensayo clínico de fase III, en el que fueron incluidos 564 pacientes con cáncer colorrectal, comparó la infusión cronomodulada de 5-FU, leucovorina y oxaliplatino (cronoFLO) durante 4 días, con un régimen secuencial que empleó dosis próximas a la máxima tolerada, durante 2 días (FOLFOX2), con intervalos de 2 semanas. La supervivencia de los pacientes fue similar con ambos esquemas terapéuticos, pero el género constituyó el único factor de predicción individual, de modo que los varones mostraron supervivencia más prolongada que las mujeres. Debido a este hallazgo, otros estudios actualmente en curso investigan la relación de los sistemas de sincronización circadianos, el ciclo de división celular y los parámetros farmacocinéticos, con el fin de optimizar los resultados terapéuticos en cada paciente individual.

Perspectivas futuras de la cronofarmacología

Los procesos fisiológicos presentan variaciones entre los seres humanos, relacionadas con los ritmos circadianos que, a su vez, pueden ser modificados por diversas enfermedades. La repercusión del momento del día sobre las funciones fisiológicas difiere de un individuo a otro y se han establecido diferentes cronotipos. Hasta la fecha, se desconoce el grado en el cual los factores genéticos son responsables de estas diferencias pero la disponibilidad de nuevas técnicas podría permitir establecer mapas genéticos y revelar nuevos loci asociados con las variaciones individuales de la biología circadiana.

La personalización de la cronoterapia requiere el conocimiento profundo del perfil farmacogenético de cada paciente y, en tal sentido, el proyecto HapMap ha representado un gran avance. Sin embargo, es necesario garantizar la confidencialidad de la información, así como atender otros planteos éticos. Si los problemas éticos fueran adecuadamente resueltos, los datos referentes al haplotipo que regula el sistema de sincronización circadiano, junto con el control de los factores relativos al estilo de vida que pueden modificarlo, permitiría la elaboración de tratamientos diseñados especialmente para cada individuo particular.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología