Sostienen que que la Adición de Memantina es Eficaz los Pacientes con Demencia por Alzheimer Tratados Previamente con Donepecilo

• AUTOR : Riordan K, Hoffman Snyder C, Demaerschalk B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effectiveness of Adding Memantine to an Alzheimer Dementia Treatment Regimen Which Already Includes Stable Donepezil Therapy: A Critically Appraised Topic
• CITA : Neurologist 17(2):121-123, Mar 2011
• MICRO : Los autores revisaron los datos que apoyan la adición de memantina a los pacientes en con demencia por Alzheimer moderada a severa que se encuentran en tratamiento con un inhibidor de la colinestarasa, un tema actualmente polémico.

Introducción

La demencia por Alzheimer (DA) es la causa más frecuente de demencia en los EE. UU., ya que afecta a más de 4.5 millones de habitantes. El curso de la enfermedad suele ser crónico y puede durar entre 2 y 20 años, con una carga emocional y económica importante sobre los pacientes, sus familias y la sociedad. La mayoría vive lo suficiente como para volverse dependientes de sus cuidadores (en general las parejas adultas mayores o sus hijos) en cuanto a las actividades de la vida diaria (AVD).

Actualmente, existen 2 clases de fármacos aprobados por la Food and Drug Administration para tratar la DA. Los inhibidores de la colinesterasa (IC), que incluyen donepecilo, rivastigmina y galantamina, han presentado una mejoría modesta en comparación con placebo en las mediciones aprobadas de las AVD, la función global y la cognición en los sujetos con DA leve a moderada. Se demostró, también, que la memantina, un antagonista no competitivo del ácido N-metil-D-aspartato, tiene un impacto significativo en los pacientes con DA moderada a grave. Diversos ensayos aleatorizados y controlados demostraron un beneficio estadísticamente significativo en comparación con placebo en la terapia dual de la DA con un IC y memantina, aunque todavía se debate la relevancia clínica de estos resultados.

En EE. UU., se tiende a comenzar con un IC, para añadir memantina tardíamente en el curso de la enfermedad, mientras se continúa con el IC. No hay datos claros con respecto a la duración óptima de la terapia con ambos fármacos, dado que muchos estudios duran meses, mientras que esta enfermedad evoluciona durante años.

Los autores toman como ejemplo un caso clínico: un hombre caucásico de 75 años con antecedentes de dificultades cognitivas de 5 años de evolución y diagnóstico de enfermedad de Alzheimer 3 años atrás, para lo cual se lo había medicado con donepecilo. Sus síntomas iniciales incluyeron el olvido de la dosis del fármaco y la repetición de sí mismo en las conversaciones. En la actualidad, requiere supervisión en la mayoría de sus AVD. Su puntaje más reciente del Mini Mental Status Exam fue de 15 con un examen neurológico sin otras particularidades. Los autores se preguntaron si la adición de memantina al esquema con donepecilo podría mejorar su calidad de vida y su función cognitiva. El objetivo fue revisar los datos que apoyan la adición de este fármaco a los pacientes en general con DA moderada a grave que se encuentran en tratamiento con un IC.

Métodos

Se exploraron las bases de datos de casos desde 1996 hasta septiembre de 2010; se usó el término «enfermedad de Alzheimer» en el tema de búsqueda, que arrojó 39 045 citas. Luego, se fue combinando con diversos términos, tales como «inhibidores de la colinesterasa», «memantina», «donepecilo», «galantamina», entre otros. Los diversos filtros de búsqueda usados por los autores dejaron un total de 32 citas que ponían énfasis en la relevancia terapéutica. De los artículos seleccionados, se eligió a uno en particular, que era el único ensayo aleatorizado y controlado con placebo a doble ciego, del cual se asumió que aportaba el mayor nivel de evidencia disponible en la bibliografía.

Resultados

El principal ensayo fue aleatorizado y controlado, a doble ciego y evaluó la adición de memantina a una terapia con donepecilo en los pacientes con DA moderada a grave. Se distribuyó de forma aleatoria a 404 pacientes con un puntaje del Mini Mental Status Exam de 5 a 14, que ya recibían dosis estables de donepecilo, en 37 sitios diversos de EE. UU., entre junio de 2001 y junio de 2002. Las variables principales de evaluación tomadas en cuenta fueron los cambios desde el inicio del estudio del Severe Impairment Battery (SIB), una medida de la cognición, y del Alzheimer Dementia Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADL-19). Las variables secundarias de evaluación fueron la impresión del cambio basado en la entrevista clínica sumada a la información aportada por el cuidador, una valoración neuropsiquiátrica y una escala de puntaje que valora la conducta de los pacientes geriátricos.

Los dos grupos de enfermos (170 en cada uno) fueron similares en cuanto a las características demográficas al comenzar el ensayo, con una mayoría de ellos caucásicos (90.1% memantina y 92.5% placebo) y mujeres (63% memantina y 67% placebo). Se definió de forma correcta el espectro de enfermedad y diagnóstico. Los grupos de sujetos con DA mantenían un estado general de salud aceptable, una independencia en la deambulación (o con ayuda de un andador o bastón) y presentaban comorbilidades clínicas que parecieron estar controladas adecuadamente. La adhesión al esquema terapéutico se evaluó mediante el recuento de envases devueltos y el cumplimiento fue mayor al 75% en más del 95% de los pacientes de ambos grupos. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en todas las variables de evaluación al comparar memantina con placebo en la semana 24. Todas estas variables se validaron en poblaciones clínicas previas y se usaron con el fin de determinar el cambio funcional en los pacientes con DA. La gran mayoría de los individuos (84% memantina y 74% placebo) completó el ensayo.

El análisis se hizo por intención de tratar. Quienes no completaron el ensayo también presentaron una mejoría estadísticamente significativa en el momento más alejado del estudio, según la extrapolación de la última observación. No se incluyó el número de sujetos necesarios por tratar, el número necesario por dañar y sus intervalos de confianza, lo que evita que el lector determine la relación entre el riesgo y el beneficio al tratar o no tratar de un sujeto expuesto a memantina. Tampoco se presentaron las diferencias entre los riesgos absoluto y relativo, que no se pudieron calcular a partir de los datos publicados. En cuanto a los efectos adversos observados para los dos grupos, se informó cefalea (6.4% y 2.5%) y confusión (7.9% y 2.0%), con un número de sujetos necesarios para evaluar el daño de 17.

Discusión

A partir de los resultados se observa que: 1) los enfermos con DA moderada a grave en tratamiento estable con donepecilo tuvieron una mejoría estadísticamente significativa en las mediciones de la cognición y la funcionalidad cuando la memantina se añadió en comparación con placebo; 2) la dimensión del efecto fue modesto con un retraso en la progresión de varios meses en comparación con la monoterapia con donepecilo; 3) el impacto clínico de estos desenlaces en los pacientes y sus cuidadores no queda del todo claro; 4) pareció que la combinación de memantina y donepecilo fue bien tolerada.

La DA emerge como uno de los principales temores de los adultos mayores y como la mayor amenaza a la solvencia fiscal de los sistemas de atención sanitaria. Según los autores, todos los fármacos disponibles actualmente aportan un beneficio clínico limitado, por lo cual hay un gran interés en cualquier estrategia que pueda fortalecer la eficacia clínica de los agentes disponibles. Muchos ensayos terapéuticos en la DA usaron las mismas variables principales de evaluación validadas que las del presente estudio, como ADCS-ADL-19 y el SIB. Se considera que hay una falta de consenso en cuanto a la magnitud del cambio necesario para representar un desenlace clínico significativo para el paciente y sus cuidadores. Uno de los estudios demostró que el grupo de tratamiento tuvo una caída del puntaje de 1.7 en el ADCS-ADL-19 en comparación con 3.3 en el grupo placebo. Si bien un valor de p < 0.001 es estadísticamente significativo, no es tan evidente la asociación con una mejoría de la calidad de vida y de las habilidades cognitivas. Aun más, un desenlace «clínicamente significativo» puede implicar cosas distintas según el médico o el cuidador, y los objetivos terapéuticos cambian a lo largo del curso de la enfermedad. En estadios tempranos, la meta suele ser mejorar la cognición global, mientras que, a medida que progresa el trastorno, predomina el aspecto conductual. Tampoco hay certezas con respecto a qué tan lejos en el curso de la enfermedad pueden persistir los beneficios, ya que los datos disponibles se extienden solo durante varios meses.

Los pacientes experimentan, en forma individual, una fluctuación de la función cognitiva y de la tasa de progresión del trastorno. Por lo tanto, se plantea que es difícil establecer si estos beneficios terapéuticos modestos pueden objetivarse en la clínica, lo que hace que los médicos dependan de la opinión del cuidador para determinar la eficacia. Se considera que es comprensible que estas opiniones sean susceptibles de un sesgo o un efecto placebo involuntario, que afectan el costo de la atención de esta población de sujetos. Como no hay indicaciones claras para retirar la medicación, salvo los efectos adversos, muchos pacientes continúan con estas sustancias hasta muy avanzada la enfermedad. La memantina puede costar de 200 a 300 dólares por mes y, dada la evolución de este trastorno en años a décadas, podría implicar una carga económica importante para las familias y la sociedad.

Conclusión

Los autores concluyen con la idea de que se necesita investigar aun más en relación con el tratamiento de la DA con el fin de identificar otras alternativas terapéuticas de mayor eficacia clínica, ya que el impacto en la sociedad seguirá creciendo a medida que aumenta la proporción de adultos mayores en la población.

Especialidad: Bibliografía - Neurología