Subgrupos con Respuestas Heterogéneas al Metilfenidato

• TITULO : Subgrupos con Respuestas Heterogéneas al Metilfenidato
• AUTOR : Hautmann C, Rothenberger A, Döpfner M
• TITULO ORIGINAL : An Observational Study of Response Heterogeneity in Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder Following Treatment Switch to Modified-Release Methylphenidate
• CITA : BMC Psychiatry , Sep 2013
• MICRO : La respuesta al metilfenidato es variable, lo que avala el concepto de que la población de niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad que recibe tratamiento no es homogénea.

Introducción

La principal opción terapéutica en los niños con síntomas graves de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es el metilfenidato (MFD), que demostró ser eficaz en los ensayos controlados con placebo y aleatorizados. Además del control sintomático, el MFD tiene efectos favorables sobre distintas comorbilidades asociadas como los síntomas oposicionistas; así como sobre el funcionamiento social. Se cuenta con diversas preparaciones de MFD como las de liberación inmediata y las de liberación extendida. Las primeras tienen una duración promedio de acción de 4 horas; mientras que las segundas alcanzan las 8 a 12 horas. A su vez hay distintas formulaciones de liberación extendida con composiciones y propiedades farmacocinéticas diferentes. Hay una preparación de MFD de liberación modificada (MFD-LM) que comprende perlas recubiertas compuestas por un 30% de una formulación de liberación inmediata y el 70% de una de liberación extendida, lo cual permite un ascenso inicial rápido en las concentraciones plasmáticas y un ascenso de menor magnitud en las siguientes 3 horas, con concentraciones plasmáticas terapéuticas y eficacia en la reducción de los síntomas que se mantienen por 8 horas. El perfil de eficacia y seguridad del MFD-LM se demostró en estudios clínicos controlados. El MFD tiene un papel reconocido en las normas terapéuticas de Europa y los EE.UU. por su eficacia y perfil de tolerabilidad. Sin embargo, la respuesta al MFD es variable y depende de cada paciente. Algunos logran un control sintomático apropiado; mientras que en otros los beneficios son menores. Hay poca información que permita predecir la respuesta al tratamiento en el TDAH. A partir de la existencia de respuestas variables, es razonable inferir que la población con TDAH tratada es heterogénea y puede comprender distintos subgrupos que deberían poder ser identificados. Los autores se propusieron evaluar los subgrupos de pacientes con TDAH con diferentes respuestas terapéuticas a fin de identificar sus características distintivas que puedan utilizarse como predictores de respuesta para seleccionar la terapia más apropiada.

Métodos

Participaron pacientes entre 6 y 17 años con diagnóstico confirmado de TDAH según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuarta edición revisada (DSM-IV-TR) o de trastorno hiperquinético (THQ) según la International Classification of Diseases, Versión 10 (ICD 10) que concurriesen a la escuela y se encontrasen en plan de tratamiento con MFD-LM a 10, 20 o 30 mg una vez por día. El diseño del estudio OBSEER (OBservation of Safety and Effectiveness of Equasym XL in Routine care) fue de observación y prospectivo, multicéntrico, no controlado y de no intervención. Tuvo una duración de 3 meses y fue realizado en Alemania. Se llevó a cabo en la práctica clínica de rutina a fin de obtener información sobre la eficacia y seguridad del MFD-LM en el uso diario. El período de observación planificado para cada paciente fue de 6 a 12 semanas y comprendió 3 visitas de seguimiento (al inicio del tratamiento, a las semanas 1 a 3 [visita 2] y a las 6 a 12 semanas [visita 3]).

El criterio de valoración utilizado para describir las respuestas fue el puntaje promedio de síntomas según la German ADHD Symptom Checklist, que es parte del German Diagnostic System for Mental Disorders in Children and Adolescents (DISYPS) que evalúa los criterios diagnósticos de TDAH acordes al DSM-IV-TR y al THQ según la ICD-10. En cada visita, los padres y maestros evaluaron los ítems separadamente. Se consideraron diversas covariables para la predicción de la respuesta de los subgrupos como la edad, la dosis inicial de MFD antes del cambio a MFD-LM, la prescripción de MFD-LM en las visitas 1 y 2, los problemas de conducta y los síntomas emocionales. Los cambios en los síntomas de TDAH calificados por los padres y los maestros se evaluaron en un análisis post hoc en la población por intención de tratar, con un modelo de crecimiento mixto utilizado para detectar los cambios longitudinales en la respuesta después del cambio en la medicación, con la identificación de diversos subgrupos.

Resultados

Se evaluaron 822 pacientes, con una edad promedio de 10.04 años y un 81.25% de participantes de sexo masculino. Aproximadamente la mitad de los participantes (55.4%, 431/778) presentó alteraciones en la actividad y la atención, compatible con un TDAH de tipo combinado según el DSM-IV; el 36.38% (283/778) tuvo un trastorno de conducta hiperquinético y el 8.23% (64/778) otros trastornos hiperquinéticos. La mayoría de los niños había recibido previamente otras formulaciones de MFD (69.83%; 574/822), de las cuales el 35.37% correspondieron a preparaciones de MFD de liberación extendida; el 25.30% (208/822) no había recibido tratamientos previos y el 4.87% (40/822) había sido tratado con otros fármacos como atomoxetina o anfetamina. Entre los participantes bajo tratamientos previos, la principal razón para cambiar de medicación fue la eficacia insuficiente y la duración demasiado corta del efecto.

Durante toda la investigación se documentó una disminución significativa en los síntomas de TDAH en la población total estudiada y tanto cuando la evaluación la realizaron los padres como cuando lo hicieron los maestros. La media de la dosis diaria de MFD fue inferior antes del cambio a MFD-LM y se incrementó de las visitas 1 a 2.

Los subgrupos identificados en el modelo de crecimiento mixto fueron: uno con puntajes bajos de síntomas en la visita 1 y otros 3 con puntajes elevados de síntomas iniciales. Los efectos terapéuticos más sustanciales se observaron en 2 de los subgrupos (aproximadamente 25% en su conjunto) con puntajes elevados de síntomas iniciales (síntomas graves); mientras que en el restante (27.7%) se evidenciaron pocos cambios o ninguno. En el grupo con puntajes bajos de síntomas (síntomas menos graves), solo se documentaron pocos cambios en los puntajes de síntomas durante el período de observación; este fue el subgrupo más frecuente (47.7%). La edad del paciente, los problemas de conducta y la dosis de MFD antes del cambio a MFD-LM fueron predictores de la inclusión en los distintos subgrupos. La dosis indicada de MFD-LM en las visitas 1 y 2 y los puntajes de síntomas emocionales no fueron útiles para la predicción de los subgrupos.

Los niños de mayor edad y con menos problemas de conducta y un nivel promedio de síntomas emocionales tuvieron más probabilidad de ser incluidos en el subgrupo con pocos síntomas al inicio. Los niños con una dosis baja de MFD al inicio, antes del cambio de la medicación, con más problemas de conducta y un nivel promedio de síntomas emocionales tuvieron más probabilidad de ser incorporados en el subgrupo con respuesta terapéutica significativa. Además, en este último subgrupo la edad fue menor.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su investigación demuestran que la respuesta al MFD es variable, lo que avala el concepto de que la población de niños con TDAH que recibe tratamiento no es homogénea. Después del cambio de medicación, se detectaron 4 subgrupos de respuesta: 2 con efectos terapéuticos sustanciales los cuales tuvieron síntomas más graves al inicio y 2 con pocos efectos terapéuticos o ninguno, 1 de ellos con pocos síntomas iniciales y el otro con síntomas más graves. El subgrupo con pocos síntomas iniciales fue el más grande, ya que correspondió a casi la mitad de los participantes y tuvo menos problemas de conducta y mayor edad. Las pruebas estadísticas confirmaron que la edad y los problemas conductuales fueron predictores útiles para identificar al subgrupo con pocos síntomas iniciales de los restantes, lo cual concuerda con investigaciones previas. Generalmente, se acepta que los síntomas de TDAH disminuyen con la edad y que los niños sin problemas de conducta como comorbilidad presentan menos síntomas. Aproximadamente, un cuarto de los participantes se incluyó en los 2 subgrupos con respuesta significativa al tratamiento con MFD-LM; cuya característica fue la dosis inicial baja de MFD. Una dosis más baja de MFD antes del cambio de medicación se relacionó con una mayor probabilidad de respuesta. Un tercio de los niños se incluyó en el subgrupo con síntomas graves iniciales, pero baja respuesta al tratamiento, los cuales representan una población difícil de tratar.

Los problemas de conducta fueron útiles para diferenciar a los pacientes con síntomas más graves de TDAH de aquellos con síntomas más leves al inicio.

En conclusión y, en concordancia con ensayos previos, en el presente estudio se documentó una heterogeneidad en la respuesta al tratamiento en los pacientes con TDAH. Pudieron identificarse características distintivas de los subgrupos como la edad, la dosis de MFD al inicio y los problemas de conducta. Los niños de mayor edad y con menos problemas de conducta tuvieron más probabilidad de ser incluidos en el grupo con pocos síntomas iniciales. En cambio, los pacientes con una dosis inicial baja de MFD, tuvieron mayor probabilidad de ser incluidos en el subgrupo con mejor respuesta al tratamiento. Es necesaria la realización de más estudios para confirmar y caracterizar mejor estos hallazgos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría