Sugieren Estrategias para la Titulación Adecuada de Cada Antipsicótico Atípico

• AUTOR : Schwartz T, Stahl S
• TITULO ORIGINAL : Treatment Strategies for Dosing the Second Generation Antipsychotics
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(2):110-117, Abr 2011
• MICRO : Los antipsicóticos atípicos tienen un perfil más favorable en comparación con los antipsicóticos típicos en términos de síntomas extrapiramidales y discinesias tardías. No obstante, el aumento rápido de la dosis puede generar efectos adversos. Por lo tanto, es necesario contar con una estrategia de titulación adecuada para cada agente.

Introducción y objetivos

La aparición de los antipsicóticos atípicos supuso un desafío para los profesionales a la hora de aplicar estrategias de dosificación. Si bien estos agentes tienen un perfil más favorable en comparación con los antipsicóticos típicos en términos de síntomas extrapiramidales y discinesias tardías, el aumento rápido de la dosis puede generar efectos adversos. Por lo tanto, se aconseja la aplicación de estrategias de titulación paulatina. No obstante, la titulación lenta puede generar una demora significativa hasta la aparición del efecto terapéutico. Además, los profesionales pueden ser demasiado cautelosos al aumentar la dosis por temor a la aparición de efectos adversos aun a expensas de la eficacia clínica. Es decir, es necesario contar con una estrategia de titulación adecuada para cada agente.

Una dificultad adicional a la hora de dosificar los antipsicóticos atípicos es su aprobación para el tratamiento de pacientes con diferentes entidades como el trastorno bipolar (TBP). Por ejemplo, en caso de manía se recomienda administrar una dosis elevada en un lapso breve. Esto requiere realizar un diagnóstico correcto antes de decidir la velocidad de aumento de la dosis de antipsicóticos. Otro obstáculo lo constituye la aprobación del empleo de antipsicóticos atípicos, como el aripiprazol para el tratamiento adyuvante de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). En este caso, la estrategia de dosificación es diferente y más paulatina en comparación con la aplicada en caso de esquizofrenia.

En pacientes esquizofrénicos, la estrategia de titulación de los antipsicóticos atípicos se asemeja a la de los agentes típicos. Es decir, el tratamiento debe iniciarse a una dosis baja que será titulada hasta la obtención de respuesta o la aparición de efectos adversos. En este contexto se plantea la posibilidad de comorbilidades o la aparición de resistencia o efectos adversos que requieran una modificación del esquema terapéutico. En el caso de los antipsicóticos típicos, el cambio de un agente por otro es simple dada la existencia de tablas de equivalencia de dosis de acuerdo con la potencia de cada fármaco. Dicha información no está disponible para los antipsicóticos atípicos.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar cuestiones vinculadas con la dosificación de los antipsicóticos atípicos. Dicho análisis incluyó la consideración de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los agentes.

Estrategias de dosificación de los antipsicóticos atípicos

Los antipsicóticos atípicos son antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5HT2A. En orden decreciente de potencia de bloqueo D2, pueden ordenarse del siguiente modo: aripiprazol, risperidona, paliperidona, ziprasidona, olanzapina, iloperidona, asenapina y quetiapina. No obstante, la evaluación de la potencia de los fármacos se dificulta debido a su acción sobre más de un receptor. El antagonismo 5HT2A permite aumentar la selectividad límbica del antagonismo D2 y conservar la actividad del neurotransmisor a nivel nigroestriatal. En consecuencia, la probabilidad de efectos adversos extrapiramidales disminuye. De igual modo, la actividad serotoninérgica permite la preservación de la neurotransmisión dopaminérgica mesocortical, disminuye la probabilidad de iatrogenia y alivia los síntomas negativos. Dado que cada antipsicótico atípico tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico particular, la estrategia de titulación por aplicar también será específica. Desafortunadamente, la información necesaria para lograr una titulación eficaz no siempre está incluida en el prospecto de cada sustancia. A continuación, los autores evalúan cada antipsicótico atípico por separado.

Risperidona

La risperidona tiene un nivel elevado de afinidad por los receptores D2. En caso de esquizofrenia o TBP se recomienda administrar 3-4 mg/día, en tanto que en pacientes autistas, la dosis recomendada es de 1-3 mg/día. En pacientes más jóvenes, la dosis requerida es menor en comparación con los pacientes adultos. El empleo de dosis elevadas permite lograr un mejor nivel de antagonismo D2 que, al alcanzar el 60% o más, se traduce en un efecto antipsicótico. Si bien no se indica administrar risperidona en caso de depresión o ansiedad, se informó su eficacia en presencia de dichos trastornos. Por ejemplo, en pacientes con depresión resistente, el tratamiento con 0.5 a 3 mg/día permitiría mejorar la respuesta antidepresiva y la calidad de vida. Es posible que el efecto antidepresivo de la risperidona se deba al aumento del nivel de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Otro mecanismo de acción antidepresiva puede vincularse con el antagonismo 5HT2A y el aumento de la actividad dopaminérgica frontal. Esto mejora el funcionamiento cognitivo y, en consecuencia, ciertos síntomas característicos de la depresión, como la afectación de la atención, de la concentración y del funcionamiento ejecutivo. Dicho efecto es observado ante el empleo de la mayoría de los antipsicóticos atípicos.

Paliperidona

La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona y se emplea en dosis de 6 a 12 mg/día. Su perfil de unión a los receptores D2 y 5HT2A es similar al perfil observado para la risperidona. Por lo tanto, la paliperidona tendría un efecto similar sobre la sintomatología depresiva, pero no generaría el nivel de ortostasis y disturbios metabólicos que genera el fármaco madre. De todos modos, no se cuenta con información suficiente al respecto.

Olanzapina

La olanzapina se emplea en dosis de 10 a 15 mg/día en pacientes con esquizofrenia o manía bipolar. Su afinidad por los receptores D2 es relativamente elevada. Algunos autores sugieren que la dosis de olanzapina en pacientes psiquiátricos crónicos debe promediar los 22.5 mg/día, a pesar de que la Food and Drug Administration (FDA) recomienda utilizar dosis inferiores. Puede concluirse que cuanto mayor es la gravedad de la psicosis, mayor es la dosis de antipsicóticos necesaria para disminuir los síntomas psicóticos. Dicha conclusión es lógica si se considera que, al aumentar la dosis, se incrementan la ocupación y el antagonismo de los receptores D2. Si bien no se indica el empleo de olanzapina en caso de depresión o ansiedad, existe información que sugiere la utilidad de la sustancia para tratar dichos cuadros. En cambio, la combinación entre la olanzapina y la fluoxetina se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar o depresión unipolar resistente. En este caso, la dosis del antipsicótico y del antidepresivo debe ser de 3 a 18 mg/día y de 25 a 75 mg/día, respectivamente. El perfil farmacodinámico de la olanzapina incluye el antagonismo D2, 5HT2A y 5HT2C. Este último efecto mejora la actividad dopaminérgica y noradrenérgica cortical y, en consecuencia, el funcionamiento cognitivo. El agente también antagoniza a los receptores colinérgicos muscarínicos e histaminérgicos H1, con la consiguiente aparición de efectos adversos. Entre dichos efectos se destacan los de índole metabólica.

Quetiapina

La quetiapina se encuentra indicada para el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia y manía bipolar en dosis de 400 a 800 mg/día. Es un agente de baja potencia de antagonismo D2 en comparación con otros antipsicóticos atípicos, con lo cual la dosis requerida para alcanzar un nivel adecuado de eficacia será superior y el nivel de efectos adversos extrapiramidales generado por el fármaco será inferior. A propósito, diferentes autores señalaron la utilidad del tratamiento con dosis de quetiapina mayores en comparación con las recomendadas. En la actualidad, la quetiapina se encuentra aprobada para la monoterapia de los pacientes con depresión bipolar y como adyuvante del tratamiento antidepresivo en caso de depresión unipolar. En estos casos, la dosis de quetiapina requerida será menor en comparación con la empleada en pacientes psicóticos. La quetiapina es el único antipsicótico atípico aprobado para la monoterapia antidepresiva. Dado que antagoniza a los receptores H1, genera sedación y trastornos metabólicos. La sedación puede considerarse un efecto adverso o terapéutico en caso de agitación o insomnio. El antagonismo 5HT2A y 5HT2C que genera la quetiapina permite disminuir la incidencia de síntomas extrapiramidales y mejorar el funcionamiento cognitivo. Su metabolito, la norquetiapina, antagoniza de los receptores 5HT1A e inhibe la recaptación de noradrenalina al igual que numerosos antidepresivos. Los efectos serotoninérgicos y noradrenérgicos de la sustancia brindarían beneficios en términos de depresión. En cuanto al riesgo metabólico generado por la quetiapina, se considera que la administración de dosis de 150 mg/día es más segura en comparación con la administración de 300 mg/día. Dicha información fue obtenida en un estudio sobre el empleo de quetiapina de liberación prolongada (XR).

Ziprasidona

La ziprasidona tiene una afinidad relativamente elevada por los receptores D2 y se emplea en dosis de 120 a 180 mg/día en pacientes psicóticos. Al igual que otros agentes atípicos, se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos o con manía bipolar. Debido a la relación entre la dosis administrada y la respuesta al tratamiento, el empleo de dosis máximas del fármaco se asocia con un buen cumplimiento terapéutico. Según lo observado en pacientes hospitalizados refractarios al tratamiento, la dosis de ziprasidona puede superar el límite máximo aprobado por la FDA. El perfil farmacodinámico del agente incluye el antagonismo D2, 5HT2A y 5HT1A y la inhibición de la recaptación de noradrenalina. A diferencia de otros antipsicóticos, la ziprasidona también inhibe la recaptación de serotonina. Aunque la sustancia no se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con depresión o ansiedad, en la práctica clínica se observaron beneficios en pacientes con ambos cuadros. La dosis requerida en dichos casos podría ser menor en comparación con la empleada en pacientes con manía o psicosis. La ziprasidona debe ingerirse junto con los alimentos para ser absorbida en forma adecuada. Su empleo requiere dos tomas diarias. Respecto de su perfil de tolerabilidad, el fármaco no genera efectos adversos metabólicos significativos, pero prolonga el intervalo QTc.

Aripiprazol

El aripiprazol presenta un perfil farmacodinámico diferente frente a los demás antipsicóticos atípicos, ya que actúa como agonista parcial de los receptores D2. Esto permite equilibrar la neurotransmisión dopaminérgica. Además, la sustancia es agonista parcial D3, lo cual permite mejorar la neurotransmisión dopaminérgica a nivel cortical con la consiguiente mejoría del desempeño cognitivo y del cuadro depresivo. Finalmente, el fármaco es antagonista 5HT2A y agonista 5HT1A. Dicho efecto se asocia con una disminución de los síntomas extrapiramidales y con beneficios en términos de cognición y estado de ánimo. La dosis recomendada de aripiprazol en pacientes con esquizofrenia es de 15 a 30 mg/día. En pacientes maníacos, se recomienda iniciar el tratamiento con 30 mg/día. De todos modos, en la práctica clínica también se emplean dosis mayores. El empleo de 2 a 15 mg/día de aripiprazol se aprobó como adyuvante en pacientes con depresión unipolar que no responden al tratamiento. El aripiprazol también se encuentra aprobado en pacientes con autismo y síntomas de irritabilidad. Al igual que el ansiolítico buspirona, el aripiprazol genera antagonismo parcial 5HT1A. Se sugiere que el agente es eficaz en caso de trastorno de ansiedad generalizada o trastorno de angustia. En estos casos, al igual que en pacientes con depresión, la dosis de aripiprazol debe ser inferior en comparación con la empleada en pacientes psicóticos o maniacos. En cuanto al perfil de tolerabilidad del aripiprazol, se informó una asociación entre su empleo y la aparición de acatisia. Finalmente, el fármaco presenta un perfil de efectos adversos metabólicos similar al de la ziprasidona.

Asenapina

La asenapina se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos o bipolares maníacos. Su perfil de bloqueo de los receptores D2 y 5HT2A se asocia con una probabilidad baja de efectos adversos extrapiramidales. Además, la asenapina favorecería la neurotransmisión cortical noradrenérgica y serotoninérgica. Hasta el momento no se cuenta con información que permita indicar su utilidad en pacientes con depresión o ansiedad, aunque el perfil farmacodinámico del agente permite sugerir beneficios al respecto. Se recomienda el empleo de 5 mg en dos tomas diarias. La dosis máxima permitida es de 20 mg diarios.

Iloperidona

La iloperidona fue aprobada recientemente para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos. Al igual que los demás antipsicóticos atípicos, su administración se asocia con un riesgo bajo de síntomas extrapiramidales gracias al bloqueo D2 y 5HT2A. En la actualidad, no se cuenta con información sobre su empleo en caso de depresión o ansiedad. La dosis inicial debe ser de 1 mg dos veces por día. La sustancia requiere una titulación complicada, que incluye la administración de dosis crecientes hasta alcanzar 12 mg/día luego de una semana de tratamiento. El rango de dosis terapéuticas oscila entre 6 y 12 mg/día. Por último, la iloperidona puede prolongar el intervalo QTc.

Conclusión

Los antipsicóticos atípicos son fármacos útiles para el tratamiento de los pacientes psicóticos y casi todos pueden brindar beneficios en caso de manía. Además, algunos agentes son de utilidad en pacientes con depresión, ansiedad o autismo. En caso de manía o psicosis, la dosis por administrar debe aproximarse a la máxima permitida, con lo cual se optimiza el bloqueo D2, aunque también aumenta la probabilidad de síntomas extrapiramidales. En cambio, el empleo de dosis bajas permite poner de manifiesto las propiedades no dopaminérgicas de los antipsicóticos atípicos y obtener beneficios en términos de depresión, entre otros cuadros. Es decir, el efecto antidepresivo y ansiolítico se pondría de manifiesto a dosis bajas, en tanto que el efecto antimaníaco y antipsicótico requeriría el empleo de dosis mayores. Lo antedicho es válido para la monoterapia antipsicótica. En cambio, las dosis administradas al emplear las sustancias como complemento del tratamiento con otros agentes dependerán del síntoma por tratar. Por último, la administración de antipsicóticos atípicos requiere el monitoreo de la aparición de efectos adversos extrapiramidales y metabólicos y de discinesias tardías.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría