Técnicas de Metanálisis en Red para la Determinación de la Eficacia Antifractura de los Agentes Antiosteoporóticos

• AUTOR : Freemantle N, Cooper C, Roux C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Results of Indirect and Mixed Treatment Comparison of Fracture Efficacy for Osteoporosis Treatments: A Meta-Analysis
• CITA : Osteoporosis International 24(1):209-217, Ene 2013
• MICRO : La utilización de técnicas de metanálisis en red (metanálisis, comparaciones indirectas ajustadas y comparaciones terapéuticas mixtas) mostró diferencias en los perfiles de reducción en el riesgo de fracturas entre las terapias farmacológicas disponibles para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.

Introducción

Los ensayos controlados y aleatorizados permitieron la demostración del nivel de eficacia requerido para la aprobación de los tratamientos para la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas. Específicamente, los estudios controlados con placebo demostraron la reducción en el riesgo de fracturas en este grupo. Por el contrario, son raras las investigaciones que hayan comparado los distintos tratamientos entre sí, en parte porque los marcadores indirectos utilizados, como la densidad mineral ósea (DMO) o los marcadores bioquímicos de recambio óseo, no son apropiados para este tipo de comparaciones. En efecto, este tipo de marcadores no permiten realizar comparaciones entre los distintos agentes contra la osteoporosis en la reducción de las fracturas, ya que los cambios entre los marcadores indirectos y el efecto antifractura son diferentes según cada fármaco y la localización de la fractura. Las técnicas de metanálisis en red pueden utilizarse para estimar las diferencias en la disminución en el riesgo de fracturas entre los tratamientos y las clases de terapias en ausencia de ensayos controlados y aleatorizados que comparen los fármacos entre sí. Con este enfoque, los tratamientos se vinculan en una red de ensayos por medio de comparadores comunes.

En la presente investigación se utilizaron técnicas de metanálisis, de comparaciones indirectas ajustadas y comparaciones terapéuticas mixtas (CTM) para evaluar la eficacia relativa del denosumab y otras terapias contra la osteoporosis para reducir las fracturas en mujeres posmenopáusicas.

Materiales y métodos

El estudio se realizó en tres fases. La primera consistió en una reseña sistemática para identificar los ensayos aleatorizados y controlados pertinentes. En la segunda etapa se llevó a cabo un metanálisis que comparó los criterios de valoración relacionados con las fracturas de los tratamientos contra la osteoporosis con respecto al placebo en modelos de efectos fijos y aleatorios. Por último, se utilizaron los métodos de comparaciones indirectas ajustadas y CTM para evaluar el riesgo de fracturas en las mujeres posmenopáusicas tratadas con denosumab con respecto a las que recibieron otras terapias contra la osteoporosis.

Las terapias farmacológicas evaluadas fueron alendronato, risedronato, ibandronato, ácido zoledrónico, etidronato, ranelato de estroncio, teriparatida y raloxifeno.

La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) entre el 28 de abril de 2009 y el 4 de noviembre de 2009.

La reseña sistemática primaria identificó a los ensayos aleatorizados y controlados publicados en idioma inglés sobre el impacto de los agentes contra la osteoporosis mencionados anteriormente sobre las fracturas no traumáticas o por traumatismos mixtos (con la exclusión de traumatismo mayor) en las personas con riesgo de fracturas osteoporóticas, con antecedentes o sin ellos de fracturas, tales como pacientes con osteoporosis, osteopenia o DMO normal y con osteoporosis inducida por corticoides. También, se incluyeron las investigaciones, cuyos criterios principales de valoración comprendieron la DMO y que informaron las fracturas como efectos adversos.

Luego de la realización de la reseña sistemática primaria se procedió a la selección secundaria de los estudios para ser incluidos en el metanálisis, a la comparación indirecta ajustada y a las CTM. Este proceso identificó a los artículos que informaron datos sobre las fracturas en ensayos aleatorizados y controlados a ciego en mujeres posmenopáusicas que cumplieron los criterios para el diagnóstico de osteoporosis de la Organización Mundial de la Salud y que fueron tratadas con bisfosfonatos por vía oral o intravenosa, ranelato de estroncio, raloxifeno, teriparatida o denosumab. Se obtuvo información acerca de las fracturas vertebrales identificadas radiológicamente o clínicamente, las fracturas no vertebrales, de cadera y muñeca.

De los artículos de interés se obtuvo la siguiente información para el análisis: diseño del estudio, características de la población, intervención y agente para la comparación, análisis del tamaño de la muestra, fracturas como criterios de valoración y eventos adversos, período de seguimiento. En todos los ensayos aleatorizados y controlados se determinó la calidad mediante el método de Jadad.

El análisis primario utilizó los datos de los estudios aleatorizados y controlados que incluyeron las fracturas como criterio principal de valoración (se excluyeron los que sólo informaron las fracturas como eventos adversos). El análisis de sensibilidad incluyó también los ensayos en los cuales las fracturas se informaron sólo como efectos adversos.

Se construyeron diagramas en red para graficar las pruebas disponibles. Las comparaciones directas para cada tratamiento activo con respecto al placebo se obtuvieron mediante el agrupamiento de las investigaciones similares en un metanálisis, con la utilización de modelos de efectos fijos y aleatorios. Para evaluar la heterogeneidad se utilizó la prueba de la Q de Cochran y la estadística I². Las comparaciones indirectas ajustadas se realizaron por medio del enfoque de Bucher, adaptado para el uso de los riesgos relativos (RR) como medida del efecto terapéutico. Las estimaciones indirectas de denosumab con respecto a cada comparador activo se ajustaron según los resultados de las comparaciones directas con un control común (placebo) a partir del metanálisis con efectos fijos y aleatorios. Las CTM incorporaron todas las pruebas disponibles mediante la combinación de los datos obtenidos de las comparaciones directas e indirectas. Para tal fin se utilizó un enfoque bayesiano adaptado para el uso de los RR como medida del efecto terapéutico. Se estimaron las comparaciones del tratamiento activo con el placebo y denosumab con cada comparador activo. No se realizaron análisis de subgrupos debido a los pocos datos obtenidos en la reseña sistemática. Por último, se utilizaron técnicas de metarregresión.

Resultados

Los resultados de la reseña primaria identificaron 211 estudios, de los cuales 33 cumplieron los criterios de inclusión y fueron similares en cuanto a las características de la población y los criterios de valoración para ser incorporados en el metanálisis y en las CTM sobre la eficacia de los tratamientos contra la osteoporosis en la reducción de las fracturas en mujeres posmenopáusicas.

En las comparaciones directas de cada comparador activo con respecto al placebo en el metanálisis de efectos aleatorios se observó que todos los agentes activos demostraron reducciones estadísticamente significativas en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales, con excepción del etidronato. El denosumab, el risedronato y el ácido zoledrónico también mostraron disminuciones estadísticamente significativas en el riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera en comparación con el placebo. En cambio, con el alendronato, el ranelato de estroncio y la teriparatida se encontraron sólo diferencias estadísticamente significativas con respecto al placebo en las fracturas no vertebrales.

En las CTM de cada comparador activo con respecto al placebo, los RR de nuevas fracturas vertebrales fueron congruentes con los obtenidos directamente del metanálisis. Para los otros tipos de fracturas, los intervalos confiables de los RR en las CTM fueron más amplios que los intervalos de confianza obtenidos en las comparaciones directas, lo cual refleja la variabilidad extrabinomial en el grupo de datos. Los únicos tratamientos que obtuvieron una reducción en el riesgo de fracturas no vertebrales fueron la teriparatida y el risedronato. El denosumab, el agente más recientemente aprobado para la terapia de la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas, se comparó con los otros fármacos aprobados y fue más eficaz que el ranelato de estroncio (P [RR < 1 = 100%]), el raloxifeno (P [RR < 1 = 100%]), el alendronato (P [RR < 1 = 99%]) y el risedronato (P [RR < 1 = 99%]) en la prevención de nuevas fracturas vertebrales. Los resultados fueron congruentes con los obtenidos en las comparaciones indirectas ajustadas. En las CTM, cuando se comparó al denosumab con las tres formas de administración de los bisfosfonatos (intravenoso, oral, oral e intravenoso), la única diferencia estadísticamente significativa fue para las nuevas fracturas vertebrales, en las cuales el denosumab se asoció con un RR de 0.56 en comparación con los bisfosfonatos. En las comparaciones indirectas ajustadas, el denosumab demostró ser más eficaz que los bisfosfonatos por vía oral y oral/intravenosa.

Los resultados del análisis de sensibilidad (que incluyeron los estudios que informaron las fracturas solamente como efectos adversos) fueron congruentes con los análisis primarios, aunque hubo diferencias en el nivel de heterogeneidad y en el tamaño del efecto terapéutico relativo.

Discusión

Los métodos de metanálisis en red no sustituyen a los ensayos aleatorizados y controlados, pero en su ausencia representan la mejor opción para la comparación de los efectos terapéuticos de los agentes farmacológicos disponibles. Según los autores, el presente es el primer metanálisis en red que incluyó todas las localizaciones de las fracturas osteoporóticas y los agentes farmacológicos disponibles de diversas clases. Los resultados obtenidos indicaron que todas las terapias demostraron reducciones estadísticamente significativas en las nuevas fracturas vertebrales en comparación con el placebo, con excepción del etidronato. El denosumab, el ácido zoledrónico y el risedronato también redujeron significativamente el riesgo de fracturas no vertebrales y de cadera en comparación con el placebo. El ranelato de estroncio, la teriparatida y el alendronato disminuyeron el riesgo de fracturas no vertebrales, pero no de fracturas de cadera en comparación con el placebo. Las comparaciones indirectas ajustadas y las CTM con respecto al placebo fueron generalmente similares para las fracturas vertebrales. Con respecto a los comparadores activos, el denosumab mostró una mayor reducción en el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con el ranelato de estroncio, el raloxifeno, el risedronato y el alendronato.

Los resultados de esta investigación demostraron que las comparaciones indirectas ajustadas y las CTM constituyen un método para estimar la eficacia terapéutica relativa de un agente frente a otro, en ausencia de ensayos comparativos. Estos enfoques son especialmente útiles en la osteoporosis, una enfermedad para la cual se incrementaron significativamente las opciones terapéuticas en las últimas décadas.

Conclusión

La utilización de técnicas de metanálisis en red (metanálisis, comparaciones indirectas ajustadas y CTM) encontró diferencias en los perfiles de reducción en el riesgo de fracturas entre las terapias farmacológicas disponibles para la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.

Ref : GINECO, ENDO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología