Telmisartan : A Review of its use in Cardiovascular disease prevention

• AUTOR : Frampton J
• TITULO ORIGINAL : Eficacia de Telmisartán en la Prevención de la Enfermedad Cardiovascular
• CITA : Drugs 71(6):651-677; 2011
• MICRO : La administración de telmisartán puede considerarse una opción terapéutica eficaz para la prevención de la enfermedad cardiovascular en pacientes con riesgo vascular elevado.

Introducción

El impacto general de la enfermedad cardiovascular (ECV) se encuentra en aumento en relación con la creciente epidemia de obesidad y factores de riesgo asociados, como diabetes mellitus (DBT), hipertensión arterial e hipercolesterolemia. La exposición a los factores cardiovasculares de riesgo puede conducir a ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda (HVI), infarto de miocardio (IM), remodelado cardíaco y, por último, insuficiencia cardíaca.

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempeña un papel importante en las respuestas fisiopatológicas del sistema cardiovascular. La angiotensina II no sólo regula la presión arterial y el equilibrio hídrico sino que está involucrada en la patogenia de la hipertensión, la ateroesclerosis, la HVI, el IM y la insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, el SRAA representa un objetivo para la intervención terapéutica en la ECV. Se han demostrado efectos beneficiosos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o con bloqueantes de los receptores tipo I de la angiotensina II (BRA) en pacientes con ECV con el bloqueo del SRAA.

El telmisartán, que pertenece a la familia de los BRA, puede ser administrado una vez por día, por vía oral. Sus indicaciones comprenden el tratamiento de la hipertensión esencial y la prevención de la ECV (reducción de la morbilidad cardiovascular en pacientes con ECV aterotrombótica como enfermedad coronaria, ictus o enfermedad arterial periférica).

Farmacodinamia

La angiotensina II produce vasoconstricción, estrés oxidativo e inflamación al actuar sobre los receptores AT1, hallados en vasos sanguíneos, hígado, riñones, corazón y cerebro. Los efectos derivados de su acción sobre los receptores AT2 son fisiológicamente opuestos a éstos. El telmisartán mostró in vitro alta afinidad por los receptores AT1 pero escasa afinidad por los AT2. La afinidad por los AT1 fue mayor a otros BRA, con el siguiente orden de afinidad: telmisartán > olmesartán > candesartán > valsartán > losartán. La explicación podría ser la lenta disociación de telmisartán de los receptores AT1.

Además, el telmisartán es un agonista parcial de los receptores activados por el factor proliferador de los peroxisomas gamma (PPAR-gamma). El PPAR-gamma es un factor de transcripción que regula el crecimiento celular, la inflamación, el metabolismo lipídico y la sensibilidad a la insulina. Los agonistas PPAR-gamma parecen reducir el riesgo de ateroesclerosis, mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir el nivel de triglicéridos.

En concentraciones clínicamente relevantes, telmisartán produjo activación sustancial del PPAR-gamma in vitro, correspondiente a un 25% a 30% del nivel máximo de activación logrado con los agonistas pioglitazona y rosiglitazona. En estudios en ratones obesos, telmisartán se asoció con mejoría de la tolerancia a la glucosa y reducción del peso. Esto sugiere que mantiene los efectos beneficiosos de los agonistas completos, pero evita los eventos adversos, como la retención hidrosalina y el aumento de peso.

En varios estudios, telmisartán aumentó los niveles de adiponectina, redujo los niveles de proteína C-reactiva (un marcador de inflamación), redujo el estrés oxidativo, la expresión de moléculas de adhesión y citoquinas proinflamatorias, disminuyó la infiltración de monocitos en la pared vascular y la formación y progresión de lesiones ateroscleróticas. Asimismo, telmisartán mejoró los indicadores de función endotelial en estudios clínicos. También se observó mejoría de la sensibilidad a la insulina y del perfil lipídico en pacientes con hipertensión arterial, incluidos aquellos con DBT tipo 2 y síndrome metabólico.

El efecto antihipertensivo ha sido demostrado en un amplio espectro de pacientes hipertensos, incluidos ancianos y aquellos con condiciones comórbidas. El control de la presión arterial se mantiene durante el intervalo entre dosis de 24 horas. Por otro lado, el tratamiento con telmisartán, en dosis de 40 mg u 80 mg diarios, durante 3 a 24 meses, indujo la regresión de la HVI leve a moderada en pacientes hipertensos.

En forma similar a la ECV, la enfermedad renovascular ha sido conceptualizada como un continuo en el que la disfunción endotelial renal puede derivar en microalbuminuria, proteinuria, síndrome nefrótico y, eventualmente, enfermedad renal terminal. Los efectos renoprotectores del telmisartán se demostraron en varios estudios multicéntricos en pacientes con DBT tipo 2, hipertensión y nefropatía. El agente resultó no inferior a enalapril en prevenir el deterioro de la tasa de filtrado glomerular en un estudio a largo plazo en pacientes con DBT tipo 2 e hipertensión arterial.

Farmacocinética

El telmisartán administrado por vía oral presenta rápida absorción, con una concentración plasmática máxima alcanzada en 0.5 a una hora. La biodisponibilidad media absoluta es de aproximadamente el 50%. La coadministración con alimentos no reduce en forma significativa la biodisponibilidad. Este fármaco tiene elevada unión a proteínas plasmáticas (> 99%); no obstante, su naturaleza lipofílica facilita su ingreso a los tejidos, lo que se refleja en su elevado volumen de distribución.

Si bien sufre glucuronización hepática, se elimina en gran medida y sin modificar casi totalmente por vía intestinal, por excreción biliar. Se comprobó una vida media de eliminación de 19.6 horas en pacientes con hipertensión tratados con 80 mg/día de telmisartán.

Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y la dosis máxima recomendada en aquellos con insuficiencia hepática leve a moderada es de 40 mg/día.

El riesgo de hiperkalemia aumenta al combinar telmisartán con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, IECA, antiinflamatorios no esteroides, heparina, ciclosporina, tacrolimús y trimetoprima.

Eficacia terapéutica

La eficacia de telmisartán para prevenir los eventos cardiovasculares en personas con riesgo vascular elevado ha sido evaluada en 3 estudios multinacionales, aleatorizados, a doble ciego, de gran envergadura: ONTARGET, TRANSCEND y PRoFESS.

El estudio ONTARGET comparó la administración de 80 mg/día de telmisartán y 10 mg/día de ramipril para la prevención de los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo con ECV o daño de órgano blanco por DBT, pero sin insuficiencia cardíaca. El criterio principal de valoración fue la combinación de muerte cardiovascular, IM no fatal, ictus no fatal o internación por insuficiencia cardíaca. Luego de un período de seguimiento de 56 meses, telmisartán resultó no inferior a ramipril en la reducción de la incidencia del criterio principal de valoración.

En el estudio TRANSCEND se evaluó la eficacia de 80 mg/día de telmisartán en comparación con placebo para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo con ECV o lesión de órgano blanco por DBT, pero sin insuficiencia cardíaca. Este estudio incluyó exclusivamente pacientes que no toleraban los IECA y excluyó aquellos con proteinuria. El criterio principal de valoración fue la combinación de muerte cardiovascular, IM no fatal, ictus no fatal o internación por insuficiencia cardíaca. Luego de un período de seguimiento de 56 meses, telmisartán en dosis de 80 mg/día no redujo significativamente la incidencia del criterio principal de valoración. Las internaciones por causas cardiovasculares y la HVI aparecieron con menor frecuencia en el grupo de tratamiento con telmisartán respecto de los sujetos asignados a placebo. La aparición de microalbuminuria o proteinuria, y el riesgo de progresión de microalbuminuria a proteinuria, se produjeron con menor frecuencia en el grupo que recibió telmisartán frente a placebo.

En el estudio PRoFESS se investigó la eficacia de cuatro esquemas para la prevención de ictus secundario en pacientes mayores de 50 años que habían tenido un episodio de ictus dentro de los 120 días previos al ingreso al estudio y que se encontraban neurológica y clínicamente estables al momento de la aleatorización. Una combinación fija de ácido acetilsalicílico/dipiridamol de liberación prolongada, en dosis de 25 mg/200 mg, dos veces por día, se comparó con 75 mg/día de clopidogrel, y la dosis de 80 mg/día de telmisartán se comparó con placebo. Con respecto a la comparación de telmisartán frente a placebo, el tratamiento con telmisartán, iniciado inmediatamente después de un ictus isquémico y mantenido durante 2.5 años, no redujo en forma significativa la incidencia del criterio principal de ictus recurrente en comparación con placebo.

Los análisis conjuntos de los estudios TRANSCEND y PRoFESS sugirieron que telmisartán en dosis de 80 mg/día resultó más eficaz que el placebo en la reducción de la incidencia de eventos cardiovasculares graves y que se asoció con reducción del riesgo de aparición de DBT.

Tolerabilidad

El perfil de tolerabilidad del la monoterapia con telmisartán en pacientes de alto riesgo cardiovascular fue similar con el observado en pacientes hipertensos. La mayoría de los eventos adversos en los estudios clínicos fue leve y transitoria. Los más frecuentes fueron cefaleas, mareos y náuseas. En los estudios TRANSCEND y ONTARGET, la aparición de hipotensión arterial condujo a la interrupción del tratamiento con telmisartán en mayor medida que en los grupos placebo y ramipril, respectivamente.

Dosis y administración

En los EE.UU., telmisartán está indicado para la reducción de la morbilidad cardiovascular en pacientes con ECV aterotrombótica o DBT tipo 2 con lesión de órgano blanco documentada. La dosis recomendada es de 80 mg/día, con alimentos o sin ellos.

Conclusiones

Sobre la base de los resultados de los estudios ONTARGET, TRANSCEND y PRoFESS, telmisartán puede considerarse una opción terapéutica eficaz para la prevención de la ECV en pacientes con riesgo vascular elevado. Asimismo, puede considerarse el telmisartán en lugar del ramipril en pacientes que pueden tolerar o no los IECA.

Ref : CARDIO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica