Tenofovir como Opción Terapéutica en Pacientes con Hepatitis B y Resistencia a Lamivudina

• AUTOR : van Bömmel F, Zöllner B, Sarrazin C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Tenofovir for Patients with Lamivudine-Resistant Hepatitis B Virus (HBV) Infection and High HBV DNA Level During Adefovir Therapy
• CITA : Hepatology 44(2):318-325, Ago 2006
• MICRO : El objetivo principal en los pacientes infectados con el virus de la hepatitis B es la supresión completa y sostenida de la replicación viral y los análogos nucleosídicos y nucleotídicos lo cumplen parcialmente debido a la aparición de resistencia. El tenofovir puede ser una opción terapéutica en casos de resistencia a estos fármacos.

En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (HBV) debe suprimirse la carga viral en forma sostenida y completa. Los análogos nucleosídicos (lamivudina) y nucleotídicos (adefovir [ADV]) han mejorado mucho la historia natural de estos pacientes al prevenir la descompensación hepática y la evolución a hepatocarcinoma. También han sido útiles en los pacientes que no pueden recibir tratamiento con interferón alfa debido a insuficiencia hepática, cirrosis descompensada o manifestaciones extrahepáticas. Sin embargo, la mayor desventaja de estos fármacos reside en el elevado porcentaje de resistencia que desarrollan en el tiempo. Estudios recientes informaron que el 70% de los pacientes en tratamiento con lamivudina por más de 4 años desarrollará resistencia.

El ADV puede ser una opción terapéutica apropiada al lograr una supresión viral sostenida en pacientes con HBV resistente a lamivudina. Lamentablemente, señalan los autores, también se observó resistencia a este agente a partir del año de tratamiento. Las mutaciones rtA181V y rtN236T parecen estar involucradas en la resistencia. Por su parte, el tenofovir (TNF), una droga aprobada para el tratamiento del VIH, parece tener una acción anti-HBV potente. Estudios recientes informaron que puede reducir la carga viral en forma más rápida y en una proporción significativamente superior de pacientes en comparación con lamivudina y ADV. Pocos trabajos han evaluado la efectividad del TNF en pacientes en los que han fracasado la lamivudina y el ADV.

Los autores evaluaron 20 pacientes con HBV crónica que no respondieron a la lamivudina, tuvieron una respuesta virológica incompleta al ADV y una respuesta virológica rápida cuando utilizaron dosis de 300 mg/día de TNF.

Pacientes y métodos

Fueron seleccionados 20 pacientes de 147 que no respondieron al tratamiento con lamivudina o ADV para recibir 300 mg/día de TNF. Los 20 pacientes adherían al tratamiento, ninguno estaba infectado por VIH o inmunocomprometido por otra causa.

La falta de respuesta virológica al ADV se definió como una reducción de la carga viral del HBV menor a 1 log/mL, una carga viral del HBV > 106 copias/mL luego de 4 meses o carga viral del HBV >105 copias/mL luego de un año de tratamiento con ADV.

Los pacientes habían recibido lamivudina durante 25.5 meses en promedio. Luego de una respuesta inicial tuvieron una recaída y los médicos tratantes decidieron reemplazar el tratamiento por 10 mg/día de ADV. La respuesta viral del HBV al ADV y la normalización enzimática fue variable y, luego de una mediana de 15.5 meses, todos los participantes persistieron con una carga viral HBV elevada.

Los autores utilizaron métodos comerciales habituales para determinar el antígeno del HBV (HBsAg), antígeno e (HBeAg) y el anticuerpo anti-e y anticore. También secuenciaron el gen de la polimerasa del HBV y ciertas regiones fueron amplificadas en búsqueda de mutaciones. Se investigaron las mutaciones rtV173L, rtL180V y rtM04I/V/S asociadas con lamivudina. Por último, determinaron los genotipos del HBV.

Resultados

Respuesta clínica y virológica al TNF

Al final del período de observación (promedio de 12 meses, rango 3 a 24 meses), el descenso del HBV ADN promedio fue -3.8 copias log10/mL. Luego de una media de 3.5 meses de tratamiento con TNF, la supresión del HBV ADN a valores indetectables (límite de detección 400 copias/mL) se observó en 19 de los 20 pacientes. El único sujeto que persistió con valores de HBV ADN detectables recibió dosis menores de TNF por insuficiencia renal. Al final del período de observación, 16 de los 20 pacientes mostraban valores normales de transaminasa glutámico-pirúvica (TGP). No se observaron efectos adversos significativos. Cuatro pacientes eliminaron el HBeAg durante el tratamiento con TNF. En el mes 16 de tratamiento, un sujeto seroconvirtió de HBsAg a anti-HBs con un título de 1 000 UI/mL.

Mutaciones dentro del gen de la polimerasa del HBV

Se detectaron mutaciones asociadas con la resistencia a lamivudina en 8 de los 11 pacientes con muestras plasmáticas disponibles para los análisis de secuenciación. Todos los participantes con la mutación rtM204V tuvieron el genotipo A del HBV. Al inicio del tratamiento con ADV, los análisis de secuenciación mostraron la persistencia en 6 pacientes (luego de un promedio de 15 meses de tratamiento con ADV) de las mutaciones asociadas con la resistencia a lamivudina.

Discusión

A pesar del número reducido de pacientes, el presente trabajo demuestra la clara eficacia de 300 mg diarios de TNF en el tratamiento de la hepatitis B en pacientes con replicación viral del HBV elevada durante el tratamiento con ADV. Todos los participantes presentaban niveles elevados de carga viral del HBV (> 104 copias/mL) cuando cambiaron de lamivudina a ADV. La carga viral del HBV se mantuvo elevada e incluso aumentó parcialmente en algunos casos durante el tratamiento posterior con este agente.

Debe destacarse la falta de respuesta a la lamivudina y ADV, dado que este último inhibe la polimerasa viral en forma similar a la lamivudina, independientemente de la presencia de mutaciones asociadas con esta droga.

Todos los participantes del presente estudio recibieron tratamiento secuencial primero con lamivudina y luego con ADV. Se encuentra en discusión la eficacia de este esquema combinado en sujetos sin tratamientos previos; sin embargo, en los individuos infectados por HBV resistentes a la lamivudina, la combinación de lamivudina y ADV es más eficaz que la monoterapia con el último fármaco. Además, investigaciones recientes demostraron mayor eficacia en la supresión de los niveles del HBV ADN cuando la asociación de ADV se realizaba tempranamente en los pacientes con resistencia mínima a la lamivudina en comparación con el inicio tardío de la asociación, una vez que los valores de la carga viral del HBV se elevaran a niveles mayores de 8 copias log10/mL.

Durante el seguimiento de pacientes con respuesta virológica incompleta al ADV, los autores demostraron la superioridad del TNF sobre el ADV en suprimir la replicación del HBV en pacientes resistentes a la lamivudina; sin embargo, quedan algunas preguntas sin responder, por ejemplo, si el TNF puede eliminar las formas replicativas del citoplasma hepático y de la forma nuclear, circular, covalente y cerrada.

Los autores concluyen que los resultados acerca de la superioridad del TNF sobre ADV necesitan observarse durante períodos mayores. Los estudios a largo plazo aclararían si el HBV tiene menor resistencia al TNF que al ADV.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Infectología