Terapia Combinada con Dutasteride y Tamsulosina para la Hiperplasia Prostática Benigna Sintomática

• AUTOR : Roehrborn C, Siami P, Montorsi F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on Clinical Outcomes in Men with Sympthomatic benign Prostatic Hyperplasia: 4-Year Results from the CombAT Study
• CITA : European Urology 57(1):123-131, Ene 2010
• MICRO : Los resultados del estudio CombAT confirman la eficacia y la seguridad a largo plazo del tratamiento combinado con dutasteride y tamsulosina en los pacientes con hiperplasia prostática benigna y síntomas moderados a graves del tracto urinario inferior.

Introducción

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una enfermedad progresiva, asociada con síntomas del tracto urinario inferior (STUI). Los alfa bloqueantes y los inhibidores de la 5-alfa reductasa (I5AR) representan la terapia de primera línea para la HPB; cada una de estas clases de fármacos influye, de manera distintiva, en el riesgo de progresión de la enfermedad. El Combination of Avodart® and Tamsulosin (CombAT) fue un estudio destinado a conocer la eficacia de la terapia combinada con dutasteride más tamsulosina (D/T), respecto de cada uno de los agentes por separado, en términos de la progresión de la HPB (retención urinaria aguda, necesidad de cirugía y progresión clínica), en hombres con síntomas moderados a graves del STUI, con riesgo alto de presentar progresión de la enfermedad por tener un volumen prostático ≥ 30 ml, o niveles de antígeno prostático específico (PSA) ≥ 1.5 ng/ml. En el presente artículo se comunican los resultados a los 4 años del CombAT.

Pacientes y métodos

El CombAT fue un estudio internacional, multicéntrico, a doble ciego y de grupos paralelos; los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron aleatoriamente asignados al tratamiento durante 4 años con dutasteride, en dosis de 0.5 mg/día, y tamsulosina en dosis de 0.4 mg diarios (D/T), dutasteride (DU), 0.5 mg más placebo, o tamsulosina (TAM), 0.4 mg más placebo. En cada visita se obtuvo información sobre las variables de evolución, como la retención urinaria aguda, la cirugía por la HPB, las infecciones recurrentes del STUI o la urosepsis y el primer episodio de incontinencia. Los pacientes completaron el International Prostate Symptom Score (IPSS), incluida la pregunta 8 de calidad de vida relacionada con la HPB (en el momento del rastreo, al inicio y cada 3 meses) y fueron sometidos a estudio del flujo urinario máximo (Q_máx) en el momento del rastreo, al inicio y cada 6 meses. El volumen prostático se controló por medio de ecografía transrrectal en el momento del rastreo y cada 12 meses.

Se incluyeron hombres de 50 años o más con diagnóstico clínico de HPB, ≥ 12 puntos en el IPSS, volumen prostático ≥ 30 ml en la ecografía transrrectal, niveles séricos de PSA total ≥ 1.5 ng/ml y Q_máx > 5 ml/s y ≤ 15 ml/s, con un volumen miccional mínimo ≥ 125 ml.

El criterio principal de valoración a los 4 años fue el número de días hasta el primer evento de retención urinaria aguda o la primera cirugía prostática por HPB. Los criterios secundarios de valoración se analizaron en una forma jerárquica predefinida (progresión clínica de la HPB, síntomas, Q_máx, volumen prostático, seguridad y tolerabilidad). La comparación principal consistió en los efectos de la terapia combinada respecto del tratamiento con TAM. Mediante modelos proporcionales de Cox se determinaron los riesgos relativos (hazard ratios [HR]) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para cada variable en los distintos grupos de terapia.

Resultados

El 66% de los pacientes reclutados (3195 de 4844) completó el seguimiento de 48 meses. Se registró el índice más alto de interrupción del tratamiento en el grupo de TAM (39%), en comparación con el grupo de D/T (31%) o del grupo de DU (33%); más pacientes en el grupo de TAM interrumpieron el tratamiento por falta de eficacia. Las características basales y demográficas fueron similares en los tres grupos de terapia.

El tiempo hasta el primer evento de retención urinaria aguda o cirugía prostática fue significativamente inferior en el grupo de D/T, respecto del grupo de TAM (p < 0.001); en cambio, no se observaron diferencias importantes entre el grupo de D/T y el grupo de DU (p = 0.18).

La terapia combinada redujo el riesgo relativo de retención urinaria aguda o cirugía relacionada con la HPB en un 65.8%, en comparación con la terapia con TAM, y en un 19.6% respecto de la monoterapia con DU. La incidencia acumulada de retención urinaria aguda o cirugía relacionada con la HPB fue más alta en el grupo de TAM, en comparación con el grupo de D/T y el grupo de DU; el margen de esta diferencia aumentó en el transcurso del tiempo, desde el octavo mes hasta los 48 meses.

Cuando las dos complicaciones se consideraron de manera separada, el tiempo hasta el primer evento fue significativamente más bajo con la terapia combinada con D/T, respecto del tratamiento con TAM (p < 0.001). Respecto de la monoterapia con TAM, la terapia combinada redujo el riesgo relativo de retención urinaria aguda en un 67.6% y el riesgo de cirugía relacionada con la HPB en un 70.6%. En comparación con la terapia con DU, el tratamiento combinado disminuyó el riesgo de retención urinaria aguda en un 18.3%, y de cirugía por HPB en un 31.1%. La diferencia en el tiempo hasta los eventos, entre los grupos, no fue significativa (p = 0.37, y p = 0.074, respectivamente).

El tiempo hasta la progresión clínica de la HPB difirió considerablemente entre los grupos, a favor de la terapia combinada con D/T, respecto de la administración aislada de DU o TAM (p < 0.001 para las dos comparaciones). La terapia combinada redujo el riesgo relativo de progresión clínica de la HPB en un 44.1%, en comparación con el tratamiento con TAM, y en un 31.2%, respecto de la terapia con DU.

El deterioro sintomático fue el evento más común de progresión en cada grupo de tratamiento. El tiempo hasta el primer deterioro sintomático fue significativamente diferente, a favor de la terapia combinada, en comparación con el tratamiento con DU o TAM (p < 0.001 para ambas comparaciones). La terapia combinada redujo el riesgo relativo de deterioro sintomático (IPSS ≥ 4 puntos) en un 41.3%, respecto de la terapia con TAM, y en un 35.2%, en comparación con el tratamiento con DU.

El cambio ajustado promedio en el IPSS, desde el inicio hasta el cuarto año, fue de -6.3 puntos para la terapia combinada, respecto de -3.8 puntos (p < 0.001) para la TAM, y -5.3 puntos (p < 0.001) para la DU. La superioridad de la terapia combinada, respecto del tratamiento con TAM, se observó a partir del noveno mes, y respecto de la DU, a partir del tercer mes, y se mantuvo durante todo el estudio (p < 0.001 para todas las comparaciones). La diferencia promedio ajustada para la mejoría sintomática entre el grupo de terapia combinada y el grupo de TAM aumentó durante el estudio, de 1.8 puntos en el mes 24, a 2.5 puntos en el mes 48. Por el contrario, la diferencia entre el grupo de terapia combinada y el grupo de DU tendió a mantenerse, de 1.3 puntos en el mes 24, a 0.96 puntos en el mes 48. En los sujetos que completaron el estudio, el cambio promedio ajustado en el IPSS desde el inicio hasta el cuarto año fue de -7.3 puntos para la terapia combinada, respecto de -4.9 puntos (p < 0.001) para la TAM, y de -6.4 puntos para la DU (p < 0.001). Los cambios promedio ajustados para el estado de salud vinculado con la HPB en el mes 48 fueron de -1.5, -1.1 y -1.3 en los grupos de terapia combinada, TAM y DU, en igual orden. La disminución en el grupo de terapia combinada fue significativamente mayor, en comparación con cada una de las monoterapias (p < 0.001).

Los porcentajes de pacientes con respuesta ≥ 25% en el IPSS en el mes 48 fueron de 67%, 52% y 61% en los grupos de terapia combinada, TAM y DU, respectivamente (p < 0.01 para la terapia combinada, respecto de cada monoterapia). En el mes 48, los porcentajes de hombres con mejoría ≥ 3 puntos en el IPSS fueron del 71%, 59% y 66%, en ese orden (p < 0.01 para la terapia combinada, en comparación con cada monoterapia).

En el mes 48, el aumento promedio ajustado en el Q_máx, respecto de los valores basales, fue de 2.4 ml/s en el grupo de terapia combinada, respecto de 0.7 ml/s en el grupo de TAM (p < 0.001) y de 2 ml/s en el grupo de DU (p = 0.05). Estas modificaciones en el Q_máx representaron valores promedio en el mes 48 de 13.3, 11.5 y 12.8 ml/s en los grupos de terapia combinada, TAM y DU, en el mismo orden.

En el mes 48, el porcentaje de cambio ajustado promedio en el volumen prostático total fue de -27.3% en el grupo de terapia combinada, en comparación con +4.6% en el grupo de TAM (p < 0.001) y de -28% en el grupo de DU (p = 0.42). En el mes 48, el porcentaje de cambio promedio ajustado en el volumen de la zona de transición de la próstata (valorado en 656 pacientes) fue de -17.9% en el grupo de terapia combinada, +18.2% (p < 0.001) en el grupo de TAM y de -26.5% (p = 0.053) en el grupo de DU.

La frecuencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue significativamente más alta en el grupo de terapia combinada; sin embargo, los índices de interrupción de la terapia por efectos adversos fueron similares en los 3 grupos (6% en el grupo de terapia combinada y 4% en los grupos de monoterapias).

Si bien no se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia global de eventos cardiovasculares, la frecuencia de insuficiencia cardíaca fue más alta con la terapia combinada (0.9%; n = 14) y en el grupo de TAM (0.6%; n = 10), en comparación con el grupo de DU (0.2%; n = 4).

Se refirieron cánceres de próstata como efectos adversos en 142 hombres: 37 pacientes (2.3%) del grupo de terapia combinada, 42 enfermos (2.6%) en el grupo de DU y 63 sujetos (3.9%) en el grupo de TAM. Los niveles séricos de PSA disminuyeron, respecto de los valores basales, en una mediana de 57.1% y 56% en los grupos de terapia combinada y de tratamiento con DU, respectivamente, pero aumentaron un 18.4% en el grupo de TAM. En el mes 48, la mediana de cambio para el volumen residual posmiccional fue de -10 ml en el grupo de terapia combinada, en comparación con -7 ml en el grupo de DU y 0 ml en el grupo de TAM; esta última comparación fue estadísticamente significativa (p < 0.001).

Discusión y conclusión

En el estudio CombAT, la terapia combinada con TAM y DU superó en eficacia a la monoterapia con TAM, no así con DU, en términos del riesgo a los 4 años de retención urinaria aguda y de necesidad de cirugía prostática, asociada con la HPB. El tratamiento combinado redujo en un 66% el riesgo de estas complicaciones, en comparación con la administración aislada de TAM. En cambio, no se observaron diferencias significativas entre el tratamiento combinado y la monoterapia con DU. El tratamiento combinado también redujo el riesgo relativo de progresión clínica de la HPB y de deterioro sintomático (IPSS ≥ 4), el evento más frecuente definitorio de progresión, en comparación con ambas monoterapias. En combinación con los resultados obtenidos luego de dos años de tratamiento, los hallazgos en conjunto avalan fuertemente el uso de TAM y DU como una excelente opción para los pacientes con síntomas del STUI por HPB y riesgo alto de progresión; la terapia combinada se asoció con mejoría rápida y sostenida de los síntomas y redujo el riesgo a largo plazo de progresión de la HPB. Las observaciones en conjunto también sugieren que la DU permite que los efectos de la TAM persistan en el largo plazo. Entre el 61% y el 69% de los enfermos completaron el protocolo de 48 semanas; los índices fueron comparables a los referidos en estudios previos en fase III, de dos años de duración. La terapia combinada se toleró bien.

En conclusión, los resultados del estudio CombAT de 4 años avalan la eficacia sostenida de la terapia combinada con dutasteride y tamsulosina en pacientes con HPB y síntomas del STUI moderados a graves, con riesgo alto de progresión clínica. La seguridad y la tolerabilidad de la terapia combinada fueron las esperables para cada una de las monoterapias, con excepción del riesgo más alto de insuficiencia cardíaca, en el grupo de terapia combinada y de monoterapia con tamsulosina.

Ref : UROLOG, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Urología