Terapia con Belimumab en Pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico

• AUTOR : Burness C, McCormack P
• TITULO ORIGINAL : Belimumab: In Systemic Lupus Erythematosus
• CITA : Drugs 71(18):2435-2444, 2011
• MICRO : El belimumab se indica como tratamiento en pacientes con lupus eritematoso sistémico activo y autoanticuerpos positivos, sin respuesta a la terapia convencional de la enfermedad.

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria crónica y compleja, que involucra múltiples órganos y sistemas. Afecta en especial a las mujeres y se describe en mayor proporción en pacientes de 15 a 45 años. El tratamiento convencional de la enfermedad incluye los antiinflamatorios no esteroides, los antipalúdicos y los corticoides por vía oral en las formas leves, así como el uso de citotóxicos e inmunosupresores en pacientes con variantes graves. Sin embargo, estos recursos terapéuticos se correlacionan con toxicidad potencial y con inadecuado control de la enfermedad.

El LES se caracteriza por linfocitos B autorreactivos y elevación de los títulos de autoanticuerpo con el ADN bicatenario, el complejo Sm (ARN y proteínas), el complejo Ro de ribonucleoproteínas, el complejo La de unión al ARN, la subunidad C1q del complemento y los fosfolípidos. El factor activador de los linfocitos B (BLYS) es una citoquina relacionada con la homeostasis y supervivencia de estas células que puede interactuar con distintos receptores, entre los que se destaca el BR3. La inhibición de la unión del BLYS con este receptor específico induce la apoptosis y evita la diferenciación y la maduración de los linfocitos B. Por consiguiente, esta citoquina representa un objetivo terapéutico de interés para la terapia biológica del LES.

El belimumab es un anticuerpo monoclonal contra el BLYS que impide la interacción de esta molécula con sus receptores celulares. Ha sido el primer agente biológico aprobado en Europa y los EE.UU. para el tratamiento de pacientes con LES y autoanticuerpos positivos.

En esta revisión, se propone una evaluación general de las propiedades farmacológicas del belimumab, así como de los datos clínicos acerca de su eficacia y tolerabilidad en pacientes con LES activo.

Farmacodinamia y farmacocinética

El belimumab es una inmunoglobulina G1gamma de diseño monoclonal, dirigida contra el BLYS, que se une en forma altamente selectiva con la forma soluble de esta citoquina e induce su neutralización selectiva sin reconocer otras moléculas de la familia del factor de necrosis tumoral. Mediante esta interacción, el belimumab impide la unión del BLYS con sus receptores en la membrana de los linfocitos B. En estudios clínicos, la administración de belimumab se ha asociado con la reducción significativa del recuento de linfocitos B, un incremento transitorio de los linfocitos T CD20 y CD27 positivos y la disminución significativa de los títulos de autoanticuerpos. La relevancia clínica de los efectos del belimumab sobre los niveles de inmunoglobulinas y de los componentes del complemento no ha sido definida con exactitud.

Después de la infusión de 10 mg/kg de belimumab durante una hora se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en pocos minutos, con un volumen de distribución en estado de equilibrio de 5.29 litros. La vida media de distribución y eliminación se ha calculado en 1.75 y 19.4 días, en ese orden, con una depuración sistémica de 215 ml/día. La edad, el sexo y la raza no se asocian con variaciones relevantes en las propiedades farmacocinéticas del belimumab; en cambio, el incremento del peso corporal se correlaciona con el aumento de la depuración central y el volumen de distribución. Se admite que la administración de aspirina, estatinas, antiinflamatorios no esteroides, inmunosupresores y antipalúdicos no modifica las propiedades farmacocinéticas del belimumab.

Eficacia terapéutica

La eficacia del belimumab en pacientes con LES fue evaluada en 2 protocolos multicéntricos, aleatorizados y controlados. Tanto el ensayo BLISS-52 como el BLISS-76 fueron estudios de fase III en los que participaron sujetos adultos con LES en actividad a pesar de la administración de tratamiento convencional. La infusión de 10 mg/kg de belimumab cada 2 semanas por vía intravenosa, para las 3 primeras dosis, con un mantenimiento posterior de una infusión mensual, se asoció con el incremento de la tasa de respuesta del SLE Responder Index (SRI), definida como criterio principal de valoración. El aumento significativo del puntaje en la escala SRI se demostró a las 52 semanas de seguimiento, en comparación con los participantes tratados con placebo, en ambos ensayos. Del mismo modo, la administración de 10 mg/kg de belimumab se asoció con la optimización significativa de la actividad de la enfermedad, cuantificada mediante el puntaje del Safety of Estrogen in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SELENA-SLEDAI) en ambos estudios. Se admitió que el belimumab no se relacionó con ventajas con respecto al placebo, en términos de la puntuación del SRI, en una prolongación del seguimiento durante 76 semanas.

Tolerabilidad

La administración de belimumab por vía intravenosa se asoció con adecuada tolerabilidad en los ensayos clínicos. Las náuseas, la diarrea, la fiebre, la nasofaringitis, la bronquitis y el insomnio se informaron con una frecuencia al menos un 1% superior a la señalada para el placebo en los pacientes que recibieron belimumab. La incidencia de reacciones adversas relacionadas con la infusión se estimó en 16.8% para el belimumab y en 14.7% para la placebo; la mayor parte de estos eventos se consideró leve a moderada y apareció durante la primera o la segunda infusión. La incidencia de eventos psiquiátricos y de nuevos casos de neoplasias fue similar en ambos grupos.

Por otra parte, las tasas de eventos adversos generales, reacciones adversas graves e infecciones se mantuvieron estables a largo plazo en los individuos tratados con belimumab.

Dosis y administración

El belimumab ha sido aprobado en Europa, los EE.UU. y Canadá para el tratamiento de los sujetos adultos con LES activo, autoanticuerpos positivos y un nivel elevado de actividad de la enfermedad a pesar de la terapia convencional. La dosis recomendada es de 10 mg/kg, administrada como infusión intravenosa; las 3 primeras dosis se administran con intervalos de 2 semanas y la terapia de mantenimiento se indica cada 4 semanas. La solución se aplica durante una hora y puede considerarse la profilaxis con medicación contra las reacciones por hipersensibilidad y por infusión. La seguridad del belimumab durante el embarazo y la lactancia no ha sido definida, por lo que no se recomienda su uso en esos contextos. No se requieren modificaciones de la dosis en ancianos o en pacientes con disfunción renal o hepática.

Conclusiones

El belimumab se indica como tratamiento en pacientes con LES activo y autoanticuerpos positivos, sin respuesta a la terapia convencional de la enfermedad. Su eficacia y seguridad ha sido demostrada en estudios clínicos controlados y aleatorizados. Se encuentran en curso ensayos de diseño abierto para investigar la tolerabilidad y la utilidad del fármaco a largo plazo.

Ref : REUMATO.

Especialidad: Bibliografía - Reumatología