Terapia con Concentrados Nanofiltrados de Inhibidor de C1 Humano en el Angioedema Hereditario

• AUTOR : Lyseng-Williamson K
• TITULO ORIGINAL : Nanofiltered Human C1 Inhibitor Concentrate (Cinryze)
• CITA : Biodrugs 25(5):317-327, 2011
• MICRO : Los concentrados nanofiltrados de inhibidor del factor C1 humano, indicados por vía intravenosa, son un tratamiento aprobado para la profilaxis y prevención de los episodios agudos de angioedema hereditario en adultos y adolescentes.

Introducción

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad autosómica dominante de baja prevalencia, que se caracteriza por episodios transitorios de edema subcutáneo, submucoso o ambos, de ubicación en el rostro, el abdomen, las extremidades, el tubo digestivo y las vías aéreas superiores. Los factores desencadenantes involucran estrés, infecciones, traumatismos leves, procedimientos médicos, cambios en el nivel de estrógenos y uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Se reconocen dos formas de AEH, el tipo 1 y el tipo 2, que comprenden al 85% y 15% de los casos, en ese orden. Las dos variantes obedecen a mutaciones heredadas o espontáneas del gen SERPING1, respectivamente. Ambas formas de la enfermedad se atribuyen al déficit del inhibidor del factor de complemento C1 (INH-C1).

Se advierte la necesidad de tratamiento precoz de las crisis de angioedema en estos pacientes mediante la administración intravenosa de concentrados de INH-C1 de origen recombinante o plasmático, o bien ecatibant o ecalantide por vía subcutánea. Asimismo, puede indicarse INH-C1 con fines preventivos antes de eventos específicos y asociados con inducción de crisis. Entre las alternativas para el tratamiento a largo plazo, se indican los andrógenos anabólicos (danazol, estanozolol) y los fibrinolíticos, en ambos casos por vía oral.

En la Unión Europea, los concentrados nanofiltrados de INH-C1 (NF INH-C1) representan el único tratamiento farmacológico aprobado para el tratamiento, la profilaxis previa a un procedimiento y la prevención sistemática de las crisis de angioedema en pacientes con AEH. En esta revisión de los principales estudios publicados en bases de datos biomédicas, se presenta una actualización de las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la terapia con NF INH-C1.

Farmacodinamia

Los concentrados de NF INH-C1 se utilizan como un sustituto directo del INH-C1 plasmático. Esta molécula regula la activación de la fracción C1 del complemento, así como interviene en la vía intrínseca de la coagulación y en el sistema fibrinolítico. En sujetos con deficiencia de INH-C1, se comprueba la activación espontánea o inducida de esta vía de coagulación, con formación de edemas.

La infusión de NF INH-C1 eleva los niveles funcionales de INH-C1 en individuos con EAH, con restablecimiento temporal de la regulación de los sistemas del complemento, la coagulación y la fibrinólisis. Se ha informado que este tratamiento aumenta también los niveles de la fracción C4 del complemento, los cuales se utilizan como marcador diagnóstico del EAH tipo 1 y tipo 2. Los pacientes con esta afección se caracterizan por bajos niveles de C4 durante las crisis; del mismo modo, en la mayoría de los enfermos se verifican bajas concentraciones de esta molécula, aun en los períodos asintomáticos. En el contexto de las crisis de angioedema, la infusión de NF INH-C1 se correlaciona con reducción de los niveles plasmáticos de factor XIIa, calicreína, plasmina y bradiquinina.

Se reconoce que, aunque no se ha descrito la formación de niveles relevantes de anticuerpos neutralizantes en los ensayos clínicos, el riesgo de síntesis de inmunoglobulinas contra el INH-C1 podría incrementarse con la duración del tratamiento. Se pone énfasis en la relevancia de las medidas dispuestas durante la elaboración de NF INH-C1, con el fin de reducir la probabilidad de transmisión de virus y priones. En este sentido, resultan útiles la purificación mediante crioprecipitación, cromatografía por intercambio de aniones, precipitación con polietilenglicol, pasteurización y nanofiltración con 2 filtros secuenciales de 15 nm.

Farmacocinética

Después de una dosis única de NF INH-C1, se verifica una mediana para alcanzar los niveles plasmáticos máximos de 1.2 hora. La media de la concentración plasmática funcional máxima de INH-C1 se estima en 0.68 U/ml. No se describen correlaciones entre la dosis de NF INH-C1 en función del peso y el incremento de los niveles circulantes de INH-C1, la actividad funcional de esta molécula o la concentración de C4.

El INH-C1 se metaboliza para producir péptidos pequeños o bien aminoácidos, con una vida media de eliminación de 56 a 62 horas. El perfil farmacocinético del NF INH-C1 no se modifica en caso de disfunción renal o hepática. No se dispone de estudios acerca de interacciones farmacológicas del NF INH-C1. Este producto no es un sustrato de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450.

Eficacia terapéutica

La utilidad de la infusión de 1 000 U de NF INH-C1 por vía intravenosa durante 10 minutos ha sido evaluada en algunos estudios multicéntricos en los que participaron sujetos con AEH. Los protocolos aleatorizados incluyeron a pacientes de al menos 6 años, mientras que, en los ensayos de diseño abierto, se permitió la participación de niños no menores de 1 año. De todos modos, se advierte que la administración intravenosa de NF INH-C1 ha sido aprobada en adolescentes, si bien no se indica en pacientes de menor edad, dado que no se ha definido su eficacia y seguridad en ese grupo etario. La media de edad de los participantes de los estudios disponibles oscila entre 34.5 y 41.7 años.

De acuerdo con los datos de los ensayos clínicos, los concentrados de NF INH-C1 permiten el tratamiento eficaz de los eventos de angioedema y reducen la incidencia de crisis relacionadas con un procedimiento médico. Asimismo, la administración de NF INH-C1 con fines preventivos permitió evitar las crisis de angioedema en sujetos con AEH con antecedentes de eventos recurrentes y graves.

En un estudio de fase IV que se encuentra en curso, se evaluará el uso de dosis incrementales de NF INH-C1 en pacientes con inadecuado control de los eventos agudos a pesar del uso de un esquema de dosis óptimas, con el fin de definir su eficacia como estrategia preventiva a largo plazo.

Tolerabilidad

La administración de NF INH-C1 con fines profilácticos o terapéuticos se relaciona con adecuada tolerabilidad. El eritema cutáneo constituye la reacción adversa de mayor prevalencia; se describe en las extremidades superiores, el tórax, el abdomen y el sitio de administración, pero los episodios observados en los ensayos clínicos no se han definido como graves. Además, la proporción de reacciones en el sitio de aplicación sólo se ha informado en el 0.2% de los casos. Se recomienda mayor vigilancia en los individuos con factores de riesgo para trombosis.

Se destaca que el proceso de doble nanofiltración durante la elaboración de los concentrados de NF INH-C1 ha reducido el potencial riesgo de transmisión de infecciones asociadas con el fármaco. No se han señalado episodios de afecciones virales relacionadas con la administración de NF INH-C1 en los ensayos clínicos de diseño abierto.

Dosis y administración

En la Unión Europea, los concentrados de NF INH-C1 se encuentran aprobados para el tratamiento y la prevención previa a procedimientos de las crisis de angioedema en adultos y adolescentes con AEH, así como para la profilaxis de las crisis en sujetos con episodios graves y recurrentes, sin respuesta a las estrategias de prevención por vía oral.

La dosis aprobada es de 1 000 U, indicadas como solución reconstituida con una concentración de 100 U/ml, para su administración intravenosa a lo largo de 10 minutos. La terapia domiciliaria podría ser apropiada para algunos pacientes, en el contexto del entrenamiento adecuado de los enfermos y sus cuidadores.

Conclusiones

Los concentrados de NF INH-C1, indicados por vía intravenosa, constituyen un tratamiento aprobado para la profilaxis y prevención de las crisis de angioedema en adultos y adolescentes con AEH.

Ref : CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica