Terapia de la Maculopatía Senil con Aflibercept Intravítreo

• AUTOR : Framptom J
• TITULO ORIGINAL : Aflibercept for Intravitreal Injection: In Neovascular Age-Related Macular Degeneration
• CITA : Drugs & Aging 29(10):839-846, 2012
• MICRO : El aflibercept es un antagonista del factor de crecimiento del endotelio vascular, cuya administración intravítrea podría asociarse con beneficios en pacientes con maculopatía senil.

Introducción

En caso de realizar un tratamiento incorrecto o dejarse sin tratamiento, la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) es una de las causas más frecuentes de la pérdida de la agudeza visual entre la población adulta occidental.

La forma temprana de esta enfermedad se caracteriza por la presencia de drusas maculares, con cambios o sin ellos, en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), mientras que el estadio tardío incluye las formas siguientes: la forma seca de la DMRE, caracterizada por la presencia de alteraciones en el EPR, y la forma húmeda o neovascular, que se caracteriza por la presencia de neovascularización coroidea o desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. La DMRE, en su forma húmeda, sólo constituye una minoría dentro de los casos de DMRE, del 10% a 15%; sin embargo, es la causa de la pérdida grave de la agudeza visual en pacientes con DMRE (90%).

El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF [vascular endothelial growth factor]) y sus receptores son esenciales en la permeabilidad vascular y en la angiogénesis. El miembro VEGF-A, de la familia VEGF, desempeña un papel central en el proceso de neovascularización coroidea, que es la causa subyacente de la pérdida visual en pacientes con la forma neovascular de la DMRE. Esto ha llevado a que se investiguen terapias con anti-VEGF intravítreo que selectivamente inhiban el VEGF-A.

El pegaptanib es un aptámero que se une de manera específica y bloquea la isoforma VEGF-A165, en tanto que el ranibizumab, un fragmento monoclonal de anticuerpo humanizado, se une e inhibe múltiples formas del VEGF-A. Estos dos agentes han sido aprobados para el tratamiento de la DMRE. El ranibizumab es, actualmente, el fármaco de elección en el tratamiento de la DMRE. Por su parte, el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado de longitud completa, es el tercer agente comúnmente utilizado en los EE.UU. para el tratamiento de la DMRE en su forma neovascular a pesar de que este uso aún no fue aprobado por la Food and Drug Administration. Las terapias anti-VEGF administradas en forma intravítrea han mejorado los resultados de los tratamientos con respecto a aquellas instauradas previamente para la DMRE en su forma neovascular. En el caso del ranibizumab y el bevacizumab, los regímenes de tratamientos individualizados apuntan a minimizar la frecuencia (y los riesgos asociados) de la aplicación de inyecciones y han aparecido como alternativas al tratamiento mensual tradicional. Por último, el aflibercept es un fármaco anti-VEGF para administración intravítrea que se une, y por ello neutraliza, a todas las isoformas del VEGF-A. A diferencia del ranibizumab o el bevacizumab, neutraliza otros dos miembros de la familia del VEGF llamados VEGF-B y el factor de crecimiento placentario (PlGF [placental growth factor]), que también han sido involucrados en el remodelado vascular.

El presente estudio revisa la eficacia y la tolerabilidad del aflibercept.

Perfil farmacodinámico

El aflibercept es un receptor VEGF humano, soluble, recombinante y completo (VEGF-trap). Consiste en el segundo dominio de unión extracelular del receptor 1 de VEGF (VEG-FR-1) y el tercer dominio de unión extracelular del receptor 2 de VEGF (VEGF-R2), fusionados al fragmento Fc de la inmunoglobulina F1.

In vitro, el aflibercept se une con alta afinidad al VEGF-A. Debido a que se une con mayor afinidad al VEGF-A que a los receptores VEGF-1 y VEGF-2, previene la unión del VEGF y la activación de sus receptores. El aflibercept forma un complejo estable 1:1 con el ligando del VEGF-A; también se une con alta afinidad al VEGF-B y el PlGF. El ranibizumab y el bevacizumab no se unen al PlGF-2.

También in vitro, el aflibercept fue más eficaz que el ranibizumab y el bevacizumab para inhibir el VEGF-A mediante el bloqueo de sus receptores VEGF-R1 y VEGF-R2.

Administrado en forma intravítrea, este agente fue capaz de inhibir la neovascularización coroidea (NVC) en modelos animales de inducción de NVC mediante láser. El aflibercept fue eficaz tanto en prevenir la aparición de NVC como en producir la regresión de lesiones establecidas en modelos primates no humanos de NVC inducida por láser.

La inyección intravítrea de aflibercept (en dosis de 0.05, 0.15, 0.5, 1, 2 y 4 mg/ojo) produjo mejoría tanto anatómica como funcional en estudios en fase I de dosis únicas ascendentes en 21 pacientes con DMRE (CLEAR IT1, un estudio de evaluación clínica de antiangiogénicos intravítreos). La mejoría en los resultados anatómicos y funcionales fue ampliamente dependiente de la dosis.

Perfil farmacocinético

Luego de la administración intravítrea, el aflibercept puede ser detectado en plasma como droga libre (no unido a VEGF endógeno) o mas comúnmente en la forma de un complejo estable e inactivo de aflibercept-VEGF.

La concentración máxima plasmática (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el inicio hasta el momento de la última concentración plasmática mensurable de aflibercept libre fue de 0.02 µg/ml (rango de 0 a 0.05 µg/ml) y de 0.15 µg/día/l (rango 0 a 0.59 µg/día/l), respectivamente, luego de la administración repetida de aflibercept en dosis de 2 mg (en cada ojo) en pacientes con DMRE neovascular; la Cmáx se alcanzó en 1 a 3 días. No se detectó aflibercept libre en plasma a 2 semanas de la administración de la dosis y no se acumuló en plasma a pesar de las dosis repetidas intravítreas a intervalos de 4 semanas.

El metabolismo de aflibercept no ha sido estudiado; la dosis parece ser eliminada por proteólisis y por unión al VEGF libre endógeno. La vida media terminal de aflibercept fue de 5 a 6 días luego de la administración de 2 mg a 4 mg/kg por vía intravenosa. Las concentraciones plasmáticas de aflibercept libre y del complejo aflibercept/VEGF no fueron influenciadas por la edad, el sexo o la función renal. La información sobre prescripciones en los EE.UU. indica que no es necesario ajustar la dosis de aflibercept a la función renal; sin embargo, no se incluye una recomendación similar con respecto a la función hepática. Es esperable que aflibercept no interactúe con otros fármacos.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la administración repetida de aflibercept en forma intravítrea para el tratamiento de la DMRE ha sido comparado con la administración de ranibizumab intravítreo en 2 estudios en fase III de diseño virtualmente idéntico (VIEW 1 y 2). Durante el primer año de estos estudios (semana 0 a 52), los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a ranibizumab (0.5 mg cada 4 semanas) o aflibercept (0.5 mg cada 4 semanas, 2 mg cada 4 semanas o 2 mg cada 8 semanas, con las 3 primeras dosis administradas a intervalos de 4 semanas). Los regímenes de dosis habían sido previamente identificados en un estudio en fase II sobre dosis e intervalos en 157 pacientes con DMRE neovascular (CLEAR-IT 2).

La primera conclusión señaló la proporción de pacientes en los que se mantuvo la agudeza visual (pérdida menor de 15 letras en el cartel ETDRS) a la semana 52. También se señaló la proporción de pacientes que experimentó una mejoría en su agudeza visual (ganancia mayor o igual a 15 letras en el cartel ETDRS) en la semana 52 y el mayor cambio en la agudeza visual, mejor corregida con respecto a la inicial en la semana 52.

Durante el segundo año (semanas 52 a 96), los pacientes fueron tratados en una base trimestral modificada: fueron citados y evaluados mensualmente y tratados, de considerarse necesario (con la misma droga y en igual dosis a la administrada el primer año), en forma no más frecuente que mensual y no menos habitual que cada 3 meses.

Resultados del primer año

En los estudios VIEW 1 y 2, en términos de la primera conclusión a la que se llegó con respecto a la estabilidad de la agudeza visual, las 3 dosis de aflibercept fueron equiparables a la administración mensual de ranibizumab.

A lo largo de ambos estudios, el 95% de los pacientes que recibió 2 mg de aflibercept mensualmente o cada 2 meses (luego del tratamiento de iniciación con 3 dosis mensuales) mantuvo su visión en la semana 52; lo mismo ocurrió con el 95% de los pacientes que recibió 0.5 mg de ranibizumab mensualmente.

En los 2 estudios, los pacientes que recibieron 2 mg de aflibercept una vez por mes o cada 2 meses tuvieron una mejoría en su agudeza visual, mejor corregida con respecto a la inicial, de 7.6 a 10.9 letras en la semana 52; aproximadamente un tercio de estos individuos (29% a 38%) experimentó una mejoría clínica significativa en su visión.

Resultados del segundo año

En un análisis asociado de los 2 estudios, los pacientes que recibieron 2 mg de aflibercept cada 2 meses (luego de la dosis inicial mensual por 3 meses) durante el primer año, seguido de un tratamiento modificado trimestral durante el segundo año, tuvieron una mejoría en la agudeza visual, mejor corregida, de 7.6 letras con respecto a la basal en la semana 96, en comparación con un incremento de 8.4 letras en la semana 52. Recibieron un promedio de 11.2 inyecciones hasta la semana 96, incluidas las 4.2 inyecciones entre las semanas 52 y 96. El 16% de los pacientes requirió inyecciones frecuentemente (6 o más) durante el segundo año.

Tolerabilidad

El siguiente perfil de tolerabilidad del aflibercept está basado en los resultados del estudio VIEW, en fase III.

Eventos adversos oculares

De 1 824 pacientes que recibieron aflibercept, 1 263 (69.2%) informaron al menos un evento ocular adverso que necesitó tratamiento (en el ojo estudiado) y 36 (2.0%) comunicaron al menos un evento ocular adverso grave que requirió tratamiento. De los 595 pacientes que recibieron ranibizumab en los 2 estudios VIEW, 433 (72.8%) manifestaron al menos un evento ocular adverso que requirió tratamiento y 19 (3.2%) informaron al menos un evento ocular adverso grave.

El evento adverso ocular más común (5%) informado en pacientes en tratamiento con aflibercept fueron hemorragia subconjuntival, dolor ocular, cataratas, desprendimiento vítreo, flotadores vítreos y aumento de la presión intraocular. La incidencia de éstos y otros eventos oculares adversos frecuentes no difirió con respecto a los comunicados por los pacientes que recibieron ranibizumab.

Eventos adversos no oculares

De los 1 824 pacientes que recibieron aflibercept, 1 324 (72.6%) comunicaron al menos un evento adverso no ocular que requirió tratamiento y 252 (13.8%) informaron al menos un evento adverso no ocular grave. De los 595 pacientes que recibieron ranibizumab, 415 (69.7%) manifestaron al menos un evento adverso no ocular y 83 (13.9%) comunicaron al menos un evento adverso no ocular grave.

La administración intravítrea de agentes anti-VEGF para el tratamiento de los pacientes con DMRE en su forma neovascular ha sido asociada con la aparición de eventos tromboembólicos arteriales (definidos por ictus no fatal, infarto de miocardio no fatal y muerte vascular, incluida la muerte por causa desconocida). A lo largo de los estudios VIEW 1 y 2, la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales fue del 1.8% en pacientes tratados con aflibercept y de 1.7% en sujetos que recibieron ranibizumab.

Dosis y forma de administración

En los EE.UU., el esquema recomendado de dosis (para el ojo afectado) para el aflibercept intravítreo es de 2 mg por mes los primeros 3 meses, seguidos de 2 mg cada 2 meses. A pesar de que el aflibercept (2 mg en el ojo afectado) puede ser administrado en forma mensual, este esquema no demostró mayor eficacia en comparación con el empleo cada 2 meses luego de la dosis inicial de 3 inyecciones mensuales.

El aflibercept está contraindicado en pacientes con infecciones oculares, perioculares o intraoculares activas.

Estado actual

Administrado en forma intravítrea, el aflibercept ha sido aprobado para el tratamiento de la DMRE en su forma neovascular en los EE.UU. y Australia. Su aprobación se basó en los resultados de 2 estudios en fase III, VIEW 1 y 2, que compararon el aflibercept con el ranibizumab (este último, considerado la terapia estándar) para el tratamiento de la DMRE en su forma neovascular en los EE.UU. En ambos estudios, que tuvieron un diseño idéntico, el régimen recomendado de aflibercept (2 mg cada 2 meses, luego de la dosis inicial de 3 inyecciones mensuales) demostró no ser mejor que el régimen recomendado de ranibizumab (0.5 mg mensualmente) en términos del mantenimiento la agudeza visual luego de un año de tratamiento. Se verificaron resultados similares cuando se comparó la dosis mensual de aflibercept (0.5 mg, 2 mg) con la de ranibizumab.

El aflibercept fue bien tolerado en los estudios VIEW, el perfil de eventos adversos oculares y no oculares de esta droga fue similar a los de ranibizumab.

El Committee for Medicinal Products for Human Use de la European Medicines Agency adoptó una opinión positiva con respecto al uso de aflibercept intravítreo para el tratamiento de la DMRE en su forma neovascular.

Ref : OFTALMO

Especialidad: Bibliografía - Oftalmología