Terapia de Reemplazo Enzimático en la Enfermedad de Fabry

• AUTOR : Politei JM
• TITULO ORIGINAL : Evolución del Conocimiento de la Enfermedad de Fabry: Una Perspectiva Multidisciplinaria a 9 Años de la Terapia de Reemplazo Enzimático
• CITA : Revista de Nefrología, Diálisis y Trasplante 30(4):169-173, Dic 2010
• MICRO : Los pacientes que comienzan con el tratamiento de reemplazo enzimático en edades más tardías de lo recomendado son los que presentan las mayores complicaciones. Muchos de ellos adquieren patologías establecidas que ya no tienen solución.

Introducción

En 1898, Johannes Fabry, en Alemania, y William Anderson, en Inglaterra, describieron por primera vez, en forma separada, 2 casos con angioqueratomas corporales difusos. El primer autor pudo seguir la evolución de su paciente por cerca de 30 años, mientras que el segundo sólo pudo realizar algunos aportes acerca de las condiciones de su paciente, aunque a diferencia de Fabry describió algunos signos y síntomas ajenos a la dermatología. Estos registros fueron incluidos por Fabry en un segundo informe acerca de esta patología. El Dr. Fabry se especializó en dermatología, fue médico asistente en la Royal Prussian University Clinic en Bonn desde 1884 hasta 1889. Luego, fue director de la Clínica de Dermatología de Dortmund hasta 1928. En 1898, estudió y publicó un caso de angioqueratoma corporal difuso que, con los años, se transformaría en lo que se conoce como enfermedad de Fabry.

William Anderson desarrolló su práctica médica en el Hospital Saint Thomas, fue profesor de Anatomía, cirujano y, por último, se volcó a la dermatología.

Luego de 11 años del primer informe acerca de esta enfermedad, la neurología comenzó a estudiar esta patología, basándose en la descripción de los síntomas neuropáticos y cerebrovasculares por parte de Steiner y Voerner. Los hallazgos cardiológicos, oftalmológicos y el patrón de herencia fueron informados en 1925 por Weicksel, mientras que la primera descripción de autopsia se realizó en 1947 por Ruiter, en la que se evidenció y relacionó la vasculopatía como característica y patognomónica. Pocos años después, se realizaron nuevas autopsias y, en 1950, se definió como un «glicoesfingilípido» al material birrefringente en luz polarizada que se había determinado como hallazgo patológico característico. La variante clásica de la enfermedad se constituyó a partir de la presentación de varias series de casos durante los primeros años de la década del 50.

En 1958, Ruiter realiza un informe que declara que sólo los hombres estaban afectados en carácter de homocigotos; sin embargo, Colley, en ese mismo año, demuestra un compromiso similar en mujeres.

En 1965, Hashimoto describe que los acúmulos lipídicos se encontraban en estructuras internas de las células, posiblemente en los lisosomas. El concepto de enfermedad ligada al cromosoma X es sugerido por Dempsey y confirmado por Opitz.

En 1967, Brady comunica el hallazgo de la enzima deficitaria, la alfa-galactosidasa A, lo que dio inicio a las bases del concepto de terapia de reemplazo enzimático que conocemos hasta hoy. Uno de los principales precursores de esta intervención fue Desnick cuando, en 1972, informó acerca de una parcial corrección del déficit enzimático por medio del trasplante renal. Sin embargo, en 1975, la evolución desfavorable constatada en el largo plazo determinó la eliminación del trasplante renal como medida terapéutica para la enfermedad de Fabry. Desde los inicios de los ensayos terapéuticos con terapia de reemplazo enzimático en 1998, esta enfermedad recobró el interés de distintas especialidades, como pediatría, neurología, nefrología, cardiología, dermatología, oftalmología y otorrinolaringología. A su vez, se está incorporando personal de psiquiatría y psicología en la conformación de los grupos multidisciplinarios de atención, sobre la base del incremento de las publicaciones referentes al compromiso psicopatológico de los pacientes que presentan esta afección.

El tratamiento de la enfermedad en la actualidad

Ya en 2001, con la aprobación de la terapia de reemplazo enzimático, comenzó la experiencia en la Argentina, a la par de otros países. La aprobación de la agalsidasa-beta por la Food and Drug Administration en los EE.UU., en 2003, así como por las recomendaciones brindadas por este organismo en relación con la eficacia comparativa de las distintas medicaciones disponibles, hizo que en el Hospital Fernández se utilizara este fármaco desde el inicio, y se continúa con éste en la actualidad.

En cuanto a la evolución, uno de los cambios más claros ha sido la indicación de trasplante renal. Los casos estudiados sometidos a esta intervención presentaron una supervivencia de 5 a 10 años, algo similar a lo que sucede en la insuficiencia renal terminal por diabetes. En general, los estudios que demostraron la utilidad del trasplante renal en esta afección fueron realizados previamente a la introducción de la terapia de reemplazo enzimático. Mediante este último tratamiento, se logró una mayor supervivencia, con una disminución en la incidencia de eventos cerebrales cardíacos y renales, incluso tratándose de pacientes con enfermedad renal crónica.

El diagnóstico de la enfermedad de Fabry también ha evolucionado con el tiempo. En un comienzo se llegaba a su confirmación mediante el dopaje de la actividad enzimática en leucocitos, plasma y lágrimas. Otra posibilidad era la cuantificación del sustrato GI3 en plasma, orina y en los diferentes tejidos luego de las biopsias. En la Argentina, el Dr. Chamoles desarrolló una técnica diagnóstica donde la actividad enzimática puede ser cuantificable en muestras de sangre seca sobre un papel de filtro. Actualmente, se cuenta con la posibilidad de buscar las mutaciones en el gen de la alfa-galactosidasa A, y todos estos estudios están disponibles en nuestro país.

Algunos términos clásicos en la descripción de los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry han sido evaluados recientemente y han sufrido profundos cambios. En 2008, Weidemann y col. evaluaron biopsias de piel en pacientes con la enfermedad diagnosticada y no observaron hiperqueratosis sobre las lesiones vasculares de la dermis. Esto deriva en la corrección del clásico término «angioqueratoma» por el término aceptado actualmente que es «angioma» o «angiectasia». Otro término que se desechó es el de «acroparestesia», que es erróneo por dos aspectos. El concepto «acro» hace referencia a partes distales prominentes del cuerpo, si bien es correcto para referirse a manos y pies, también incluiría nariz, mandíbula, eminencia supraorbitaria, hueso malar, todos los cuales no se ven afectados en esta enfermedad.

Además, el 80% de los 100 sujetos estudiados no presentó parestesias. Este concepto se refiere a la sensación de hormigueo, pinchazos y entumecimiento que no llega a ser dolorosa y que resulta de la alteración de las fibras mielinizadas gruesas tipo A-beta. Los pacientes con enfermedad de Fabry presentan neuropatía que, en general, afecta las fibras finas, A-gamma y C, por lo que los síntomas son expresados como dolor quemante, urente o en descargas eléctricas. Considerando esto último, debería dejarse de lado el término «acroparestesias» y reemplazarlo por el de «dolor neuropático». En cuanto a la cardiopatía asociada con la enfermedad de Fabry, ha sido descripta como una cardiopatía restrictiva. Por definición, una microcardiopatía restrictiva corresponde a la alteración vascular del ventrículo izquierdo con función sistólica conservada y disfunción diastólica avanzada. Si bien es lógico suponer que el depósito de glicoesfingolípidos en el miocardio generaría rigidez de la pared ventricular izquierda con alteración en el llenado diastólico pasivo, del total de los pacientes analizados sólo 1 presentó esta alteración. En los pacientes con afección del ventrículo izquierdo, se constató la presencia de trastornos leves de relajación diastólica. Este tipo de disfunción diastólica, no restrictiva, ha generado la redefinición de la enfermedad cardíaca de la enfermedad como «hipertrofia cardíaca asociada con la enfermedad de Fabry».

Diagnóstico e implementación del tratamiento

En cuanto al diagnóstico de la enfermedad, se han realizado varios consensos y normativas para regularlo. Es probable que las primeras pautas publicadas hayan sido las de 2003, en las cuales se sugiere el comienzo de la terapia de reemplazo enzimático en hombres con signos manifiestos, mientras que las mujeres homocigotas debían ser evaluadas para decidir la conducta por seguir. En cuanto a los pacientes pediátricos, no se realizaron indicaciones específicas ni tampoco se describían pautas para el tratamiento de pacientes en diálisis o con trasplante renal. Las publicaciones de casos informaron resultados variables en los diferentes grupos; sin embargo, se demostró rápidamente la importancia de la edad de inicio del tratamiento como variable independiente. A partir de estos trabajos, se estableció el concepto de «punto de no retorno», ya que, superado ese momento, y ante la presencia de fibrosis en los tejidos previo al inicio de la terapia de reemplazo enzimático, las posibilidades de revertir o estabilizar la función deficitaria de un órgano eran poco probables.

En 2006, se actualizaron las instrucciones de tratamiento, en las cuales se recomienda el inicio de la terapéutica en pacientes hombres mayores de 16 años, independientemente del cuadro clínico, de los resultados de laboratorio o de los estudios complementarios. La edad de inicio del tratamiento fue establecida mediante consenso a nivel internacional de acuerdo con la experiencia obtenida. A su vez, se hicieron apartados específicos para mujeres y para pacientes pediátricos. En estos últimos se indica el comienzo de tratamiento en caso de presentarse la sintomatología característica; en caso contrario, se recomienda retrasar el inicio hasta los 10 a 13 años.

En la Argentina, en 2005, se formó el Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry. En los años siguientes, se publicaron recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes en el ámbito local. A partir de esta organización, se avanzó en la práctica e investigación de la enfermedad.

Tratamiento de comienzo tardío

Los pacientes que comienzan con el tratamiento de reemplazo enzimático en edades más tardías de lo recomendado son los que presentan las mayores complicaciones. Muchos de ellos adquieren patologías establecidas que ya no tienen solución. En estos casos se comenzó a implementar tratamientos concomitantes. Por ejemplo, en pacientes con daño renal instaurado, se observó la utilidad de la terapia antiproteinúrica para detener la disminución del filtrado glomerular. Algunos informes han descrito pacientes con progresión de isquemias cerebrales luego de iniciar la terapia de reemplazo enzimático. Estos eventos pueden prevenirse mediante la implementación de estatinas sobre la base de su función protectora. También se han administrado medicamentos con buenos resultados para el tratamiento del dolor neuropático, entre ellos, la carbamazepina, la fenitoína y el gabapentín.

Otros medicamentos continúan en fase experimental, como las chaperonas. Según lo observado en los ensayos preliminares, se abriría una oportunidad para la implementación de tratamiento vía oral.

Entre las incógnitas que aún quedan pendientes, una de las más importantes es la posibilidad de que los anticuerpos generados por los propios pacientes con el uso de la terapia de reemplazo enzimático tengan efecto bloqueante y si su eficacia tiende a disminuir en el largo plazo. Otro interrogante es la dosis correcta para cada grupo etario, tanto inicial como de mantenimiento.

Conclusión

Si bien se describió esta afección hace cerca de 100 años, fue en la última década en que se delinearon las pautas que hoy han marcado el camino por seguir. La terapia de reemplazo enzimático, que en la actualidad es utilizada en otras afecciones también, es el resultado de la integración de avances en anatomopatología, bioquímica, genética y clínica.

Si bien se ha conseguido un gran avance en el tratamiento de estos pacientes, resta un largo camino por recorrer.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología