Laboratorios Bagó > Bibliografías > Terapia Hipolipemiante Intensiva con Atorvastatina en Pacientes con Enfermedad Coronaria Estable

Introducción

El valor de la disminución de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) en la prevención de eventos cardiovasculares mayores y de accidente cerebrovascular (ACV) se encuentra bien documentado. Sin embargo, el valor de la reducción de los niveles de LDLc por debajo de los 100 mg/dl (2.6 mmol/l) en pacientes con enfermedad coronaria (EC), en particular en aquellos con enfermedad estable fuera del período agudo, no se ha demostrado en forma clara. Tampoco hay pruebas definitivas acerca de que la terapia intensiva con estatinas, con el objetivo de reducir los niveles de LDLc a aproximadamente 70 mg/dl (1.8 mmol/l,) se asocie con mejores resultados que el tratamiento moderado con estatinas con la meta de disminuir los niveles de LDLc a aproximadamente 100 mg/dl en personas con EC estable. En este estudio se evaluó en forma prospectiva la eficacia y la seguridad de la disminución de los valores de LDLc por debajo de 100 mg/dl en pacientes con EC estable.

Métodos

Para la realización de este ensayo se utilizaron los datos del estudio Treating to New Targets (TNT). La principal hipótesis del estudio consistió en que la reducción de los niveles de LDLc por debajo de 100 mg/dl, en pacientes con EC estable, y valores levemente elevados de LDLc (a pesar de la terapia con bajas dosis de estatinas) puede aumentar los beneficios. Esta hipótesis se evaluó en un diseño a doble ciego y de grupos paralelos.

Las personas elegidas fueron hombres y mujeres entre 35 y 75 años con EC definida por uno o más de los siguientes parámetros: infarto de miocardio (IAM) previo, angina de pecho o evidencias objetivas de EC aterosclerótica actual o previa y antecedentes de revascularización coronaria. La aleatorización se llevó a cabo entre julio de 1998 y diciembre de 1999. Los pacientes con EC y niveles de LDLc inferiores a 130 mg/dl (3.4 mmol/l) se dividieron al azar y a doble ciego para recibir 10 mg de atorvastatina por día con el objetivo de lograr un nivel promedio de LDLc de 100 mg/dl, y 80 mg de atorvastatina por día para alcanzar un nivel promedio de LDLc de 75 mg/dl (1.9 mmol/l).

Las visitas de seguimiento se realizaron a las 12 semanas y a los 6, 9 y 12 meses durante el primer año y luego cada 6 meses. El criterio de valoración principal fue la aparición de eventos cardiovasculares mayores definidos, como la muerte por EC, IAM no mortal, resucitación luego de paro cardíaco o ACV mortal o no mortal. Los criterios secundarios de valoración incluyeron evento coronario mayor (muerte por EC, IAM no mortal o resucitación luego de paro cardíaco), evento cerebrovascular, internación por insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial periférica, muerte por cualquier causa y cualquier evento cardiovascular o coronario.

En cuanto a la metodología estadística, todos los análisis se realizaron sobre la base de intención a tratar. Todos los pacientes aleatorizados que recibieron 1 dosis de atorvastatina se incluyeron en el análisis. Los criterios de valoración principales y secundarios se evaluaron desde la primera dosis de medicación hasta el primer evento, de acuerdo con el método de Kaplan Meier. Se realizó un análisis de eficacia interino que se basó en la evaluación de límites de 2 colas de Peto. Para el análisis principal final se consideró significativo en el aspecto estadístico un valor de p = 0.049 y, para el análisis de todos los resultados secundarios, se consideró significativo un valor de p = 0.05. Todas las pruebas fueron de 2 colas. Por último, se determinaron los índices de riesgo (HR [hazard ratio]), con sus intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados

Participaron del estudio 10 001 pacientes, 5 006 en el grupo de atorvastatina en dosis de 10 mg/día y 4 995 en el grupo de atorvastina en dosis de 80 mg/día. La mediana de seguimiento fue de 4.9 años. Los 2 grupos terapéuticos concordaron a nivel basal en cuanto a edad, sexo, niveles de presión arterial, índice de masa corporal, antecedentes cardiovasculares y perfil lipídico. Durante el estudio, los niveles medios de LDLc fueron de 77 mg/dl (2 mmol/l) en las personas tratadas con 80 mg de atorvastatina y de 101 mg/dl (2.6 mmol/l) en aquellas que recibieron 10 mg de atorvastatina. Los valores de colesterol total y triglicéridos disminuyeron en forma significativa a las 12 semanas en el grupo de 80 mg de atorvastatina (p < 0.001) y luego permanecieron estables durante el resto del estudio. Ambas dosis de atorvastatina produjeron aumentos no sustanciales en los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad. Un total de 434 pacientes (8.7%) en el grupo de atorvastatina en dosis de 80 mg y 548 (10.9%) en el grupo de atorvastatina en dosis de 10 mg presentaron un evento cardiovascular mayor durante el estudio, lo cual representó una reducción absoluta en la tasa de eventos cardiovasculares mayores del 2.2% y una disminución relativa en el riesgo del 22% (HR: 0.78, IC: 0.69 a 0.89, p < 0.001) en el grupo de atorvastatina en dosis de 80 mg.

Cuando se analizaron los componentes individuales del criterio de valoración principal, se observó una reducción en el riesgo de muerte por EC (HR: 0.80, IC: 0.61 a 1.03, p = 0.09), IAM no mortal (HR: 0.78, IC: 0.66 a 0.93, p = 0.004) y ACV mortal o no mortal (HR: 0.75, IC: 0.59 a 0.96, p = 0.02) con el tratamiento con 80 mg de atorvastatina. No existió una interacción estadística para la edad o el sexo con el criterio de valoración principal. En comparación con las personas que recibieron 10 mg de atorvastatina, aquellas tratadas con 80 mg también mostraron una disminución significativa en el riesgo de eventos coronarios mayores (HR: 0.80, IC: 0.69 a 0.92, p = 0.002), cualquier evento coronario (HR: 0.79, IC: 0.73 a 0.86, p < 0.001), un evento cerebrovascular (HR: 0.77, IC: 0.64 a 0.93, p = 0.007), internación por insuficiencia cardíaca congestiva (HR: 0.74, IC: 0.59 a 0.94, p = 0.01) o cualquier evento cardiovascular (HR: 0.81, IC: 0.75 a 0.87, p < 0.001). No se manifestaron diferencias significativas entre los 2 grupos en el riesgo de enfermedad arterial periférica (HR: 0.97, IC: 0.83 a 1.15, p = 0.76) y en el riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR: 1.01, IC: 0.85 a 1.19, p = 0.92). Se produjeron 155 (3.1%) muertes por causa cardiovascular en el grupo que recibió 10 mg de atorvastatina y 126 (2.5%) en el grupo de dosis de 80 mg (HR: 0.80, IC: 0.64 a 1.08, p = 0.08); mientras que las muertes por causas no cardiovasculares fueron del 2.5% (n = 127) y del 3.2% (n = 158), respectivamente (HR: 1.25, IC: 0.99 a 1.57, p = 0.06).

No se observó incremento significativo de los eventos adversos de cualquier tipo entre los individuos con muy bajos niveles de LDLc (< 70 mg/dl), en comparación con aquellos con niveles más elevados. Se produjeron reacciones adversas secundarias a drogas en 406 pacientes en el grupo de atorvastatina en dosis de 80 mg, y en 289 en el grupo de atorvastatina en dosis de 10 mg (8.1% versus 5.8%, respectivamente, p < 0.001). Las tasas de suspensión del tratamiento debido a los efectos adversos fueron de 7.2% versus 5.3%, respectivamente, p < 0.001. En 241 personas del grupo de atorvastatina en dosis de 80 mg y en 234 del grupo de atorvastatina en dosis de 10 mg se presentaron mialgias (4.8% versus 4.7%, respectivamente, p = 0.72). La incidencia de elevaciones persistentes de los niveles de aminotransferasas hepáticas fue del 0.2% (n = 9) en el grupo de atorvastatina en dosis de 10 mg y del 1.2% (n = 60) en el grupo de atorvastatina en dosis de 80 mg (p < 0.001). No se encontraron aumentos persistentes en los valores de creatinina quinasa y se comunicaron 5 casos de rabdomiólisis (2 en el grupo de atorvastatina en dosis de 80 mg y 3 en el grupo de atorvastatina en dosis de 10 mg).

Discusión

Este estudio aporta pruebas de que el uso de tratamiento intensivo con atorvastatina, con el objeto de reducir los niveles de LDLc por debajo de 100 mg/dl, se asocia con beneficios clínicos sustanciales en los pacientes con EC estable. Si los resultados obtenidos se extrapolasen a la práctica clínica, con el uso de una dosis de 80 mg de atorvastatina para disminuir los valores de LDLc desde un nivel basal de 101 mg/dl a 77 mg/dl en 1 000 personas con EC estable, se evitarían 34 eventos cardiovasculares mayores en un período de 5 años. Es decir, aproximadamente 30 pacientes deberían recibir tratamiento para prevenir un evento cardiovascular mayor. La evaluación individual de los componentes de los criterios de valoración principal y secundaria mostró que la terapia con dosis de 80 mg de atorvastatina tuvo efectos beneficiosos significativos sobre la mayoría de las medidas de morbimortalidad relacionada con EC. El ensayo no pudo detectar cambios en el riesgo de muerte por cualquier causa. Los resultados obtenidos en cuanto a la seguridad de las drogas son compatibles con el perfil de efectos adversos de ambas dosis de atorvastatina comunicados en estudios a gran escala.

En conclusión, señalan los autores, la dosis de 80 mg/día de atorvastatina, para reducir los niveles de LDLc a 77 mg/dl, produjo mayores beneficios clínicos adicionales que los alcanzados con la dosis de 10 mg/día en pacientes con EC.