Terapias Basadas en el Péptido 1 Similar al Glucagón en el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Fineman MS, Cirincione BB, Maggs D, Diamant M
• TITULO ORIGINAL : GLP-1 Based Therapies: Differential Effects on Fasting and Postprandial Glucose
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14(8):675-688, Ago 2012
• MICRO : Las terapias basadas en el péptido 1 similar al glucagón tienen ventajas sobre la insulina respecto del riesgo de hipoglucemia y del aumento de peso, por lo que el empleo optimizado de estos compuestos podría significar un cambio de paradigma en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Introducción

El objetivo del tratamiento de la diabetes es la reducción de los niveles de glucemia de 24 horas hasta valores cercanos a los normales. La determinación de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) constituye el marcador universalmente aceptado del promedio de la glucemia, de utilidad para evaluar si se requiere terapia adicional. Además, la medición de los niveles de glucemia en ayunas (GA) y posprandial (GPP) puede guiar cuáles de las terapias serán más beneficiosas. Monnier y col. demostraron que la hiperglucemia en ayunas es el contribuyente principal de la HbA1c en pacientes con mal control glucémico, mientras que la hiperglucemia posprandial es el contribuyente principal a la HbA1c en pacientes con resultados próximos a la meta terapéutica.
Mientras que las terapias asociadas con el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) fueron consideradas en un principio un tratamiento fundamentalmente posprandial, las nuevas generaciones de estas terapias tienen atributos diferentes.
Los autores realizaron una revisión para abordar las diferencias en la eficacia para reducir la GA y la GPP de varias clases y subclases de terapias mediadas por GLP-1.

La biología del GLP-1

El GLP-1 es una hormona del tipo de las incretinas, secretada por las células L del íleon, el colon y el recto en respuesta a los nutrientes. Luego de la ingestión de alimentos, el GLP-1 aparece en el plasma en minutos y se vuelve indetectable luego de 3 horas por su rápida degradación por la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4).
El receptor del GLP-1 (GLP-1R) se expresa en las células alfa y beta de los islotes pancreáticos y en el aparato gastrointestinal, el corazón, los riñones, los pulmones y el sistema nervioso central y periférico.
Los mecanismos por los que GLP-1 regula la GPP incluyen el incremento de la secreción de insulina estimulada por glucosa, la inhibición de la secreción de glucagón y el enlentecimiento del vaciado gástrico. El GLP-1 estimula la secreción de insulina en forma dependiente de glucosa, con incremento tanto de la primera como de la segunda fase de la secreción. Además del efecto directo del GLP-1 sobre las células beta, parte de la respuesta insulínica parece estar mediada por una vía nerviosa aferente indirecta. El efecto sobre la secreción de glucagón también depende de la glucosa y se produce durante la euglucemia, pero no afecta la respuesta del glucagón a la hipoglucemia.
El efecto sobre el vaciado gástrico podría ser más importante que la insulina en controlar la GPP, ya que limita la velocidad y la cantidad de glucosa derivada de los alimentos que se presentan a las células beta. Además, el GLP-1 desempeña un papel en las señales de saciedad, que pueden impactar sobre la glucemia mediante la reducción de la ingesta calórica.

Terapias mediadas por el GLP-1 para la diabetes tipo 2

El sistema del GLP-1R constituye un objetivo interesante para las terapias para la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) debido a las múltiples propiedades para regular la glucemia y el peso corporal, atribuidas al GLP-1 endógeno; sin embargo, este último cuenta con limitaciones para su empleo terapéutico por su rápida degradación por DPP-4. No obstante, debido a ello, surgieron dos nuevas clases de terapias hipoglucemiantes: los inhibidores de la DPP-4 (o gliptinas) y los agonistas del GLP-1R. Los inhibidores de la DPP-4 aumentan los efectos del GLP-1 endógeno al inhibir la enzima que lo inactiva, en tanto que los agonistas del GLP-1R simulan las acciones del GLP-1 pero son resistentes a la DPP-4. Ambas clases han demostrado ser eficaces para el tratamiento de la DBT2.

Inhibidores de la DPP-4

La sitagliptina, la saxagliptina y la linagliptina han sido aprobadas en los EE.UU. para el tratamiento de la DBT2, en tanto que sitagliptina, saxagliptina y vildagliptina fueron aprobadas en Europa. La acción de estos fármacos conduce al incremento de la concentración del GLP-1 que, a su vez, aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa e inhibe la secreción de glucagón. Los inhibidores de la DPP-4 no ejercen efectos sobre el vaciado gástrico.
En un metanálisis de estudios aleatorizados y controlados, los inhibidores de la DPP-4 resultaron en la reducción promedio de la HbA1c de 0.74% en comparación con placebo. Si bien estos fármacos ejercen un efecto leve sobre la GPP, la mayor parte de este efecto sobre la reducción de la HbA1c resulta de reducciones de la GA.
La administración de inhibidores de la DPP-4 no suele asociarse con modificaciones en el peso, aunque se ha observado disminución ponderal modesta con vildagliptina, que puede reducir la absorción de grasa intestinal.
No resulta del todo claro el motivo del efecto reducido de los inhibidores de la DPP-4 sobre el vaciado gástrico y el peso corporal. Como ambos efectos están mediados centralmente, es probable que las concentraciones del GLP-1, resultantes de la inhibición por la DPP-4, no sean suficientes para estos efectos, pero sí para aquellos sobre la secreción de insulina y glucagón. Otra explicación podría ser que los inhibidores de la DPP-4 reducen las concentraciones de PYY, un péptido intestinal que enlentece el vaciado gástrico y reduce la ingesta alimentaria.

Agonistas del GLP-1R con exposición intermitente

Exenatida dos veces por día
Exenatida fue el primer agonista del GLP-1R en ser aprobado para uso clínico. Es una forma sintética de un péptido aislado de la saliva del monstruo de gila (Heloderma suspectum). Este fármaco es resistente a la DPP-4, por lo que su vida media es mayor que la del GLP-1. En forma similar que este péptido, exenatida enlentece el vaciado gástrico, inhibe la secreción de glucagón y aumenta la secreción de insulina de primera y segunda fase estimuladas por glucosa, así como la secreción de insulina en respuesta al estímulo combinado de glucosa y arginina. Las acciones de exenatida sobre la secreción de insulina y glucagón se producen durante la euglucemia, pero no en caso de hipoglucemia. La administración de exenatida por vía subcutánea, antes de las comidas, conduce a reducciones de la GPP y, cuando se administra durante un período de ayuno, a la reducción de la GA.

Agonistas del GLP-1R con exposición continua

Si bien la vida media plasmática de exenatida es superior a la del GLP-1 nativo, no obstante no supera las 6 a 7 horas posteriores a la inyección. Por tanto, exenatida administrada dos veces por día, con el desayuno y la cena, se asocia con exposición intermitente y ejerce sus principales efectos durante los períodos prandiales de estas comidas. Es por esto que han surgido nuevas estrategias para extender la vida media de los agonistas del GLP-1R.

Exenatida una vez por semana
La formulación de liberación prolongada de exenatida confiere exposición continua al fármaco con la administración una vez por semana. Esta formulación utiliza microesferas poliméricas biodegradables; se administra por vía subcutánea y libera la exenatida lentamente. En estudios controlados, esta nueva formulación resultó en reducciones de la HbA1c entre 1.5% y 1.9%, con mejoría sustancial de la GA superior a lo observado con exenatida empleada dos veces por día. No obstante, se ha observado mayor efecto sobre las variaciones de la GPP y el vaciado gástrico con exenatida dos veces por día que una vez por semana. Aparentemente, la exposición continua al agonista del GLP-1 produce una reducción de los efectos sobre el vaciado gástrico y esto, a su vez, reduce el efecto sobre las variaciones de la GPP.

Liraglutida
Liraglutida es un análogo del GLP-1 resistente a la DPP-4 que presenta absorción más lenta y una vida media más prolongada por la sustitución de la arginina por lisina en la posición 34 y el agregado de un ácido graso en la posición 26, lo que permite la unión reversible a la albúmina. Su vida media es de 11 a 15 horas y la administración una vez por día se asocia con exposición continua al fármaco. El tratamiento prolongado con liraglutida en dosis de 1.8 mg resulta en reducciones de la HbA1c de 1% a 1.3% y de la GA de hasta 2.4 mmol/l.

Agonistas GLP-1R en estudio
Existen varios de estos fármacos en desarrollo, incluida la lixisenatida de acción corta, la dulaglutida para administración una vez por semana y la albiglutida para empleo semanal o mensual.

Riesgos potenciales de las terapias mediadas por el GLP-1
El perfil de eventos adversos de los inhibidores de la DPP-4 en los estudios clínicos parece ser relativamente benigno, incluidas las infecciones del tracto respiratorio superior y las cefaleas. Para los agonistas del GLP-1R, los eventos gastrointestinales son frecuentes pero transitorios y parecen ser menores con las formulaciones de acción prolongada.
Todavía no se ha determinado si la aparición de pancreatitis guarda relación con estos fármacos. Algunos estudios mostraron que las tasas de pancreatitis aguda en pacientes tratados con exenatida o sitagliptina no difieren de las observadas con la administración de otros fármacos antidiabéticos.

Conclusiones

Las terapias basadas en el GLP-1 actúan mediante múltiples mecanismos y abordan muchos de los trastornos fisiopatológicos de la diabetes tipo 2. Los inhibidores de la DPP-4, los agonistas del GLP-1 de acción corta y los agonistas del GLP-1R de acción prolongada tienen, cada uno, atributos únicos. Los agonistas de GLP-1R de acción corta deben emplearse para actuar sobre la GPP tanto como monoterapia como en combinación con antidiabéticos orales o insulina basal si además existe hiperglucemia en ayunas. Los inhibidores de la DPP-4 o los agonistas del GLP-1R de acción prolongada deben emplearse si el objetivo principal del tratamiento es la hiperglucemia en ayunas. Los agonistas del GLP-1R de acción prolongada parecen ser los agentes más potentes para reducir los niveles de la HbA1c entre las terapias basadas en GLP-1, por lo que podrían ser la mejor opción para pacientes cuyos niveles de glucemia se encuentran alejados de las metas terapéuticas. Por último, al seleccionar el tratamiento también deben considerarse aspectos como la seguridad y la tolerabilidad, la preferencia del paciente por la frecuencia de administración, las terapias concomitantes y la necesidad de perder peso o evitar su incremento. Las terapias basadas en el GLP-1 tienen ventajas sobre la insulina respecto del riesgo de hipoglucemia y del aumento de peso, por lo que el empleo optimizado de estos compuestos podría significar un cambio de paradigma en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología