Terapias Modificadoras de la Enfermedad en la Esclerosis Múltiple Pediátrica

• AUTOR : Johnston J, So T
• TITULO ORIGINAL : First-Line Disease-Modifying Therapies in Paediatric Multiple Sclerosis: A Comprehensive Overview
• CITA : Drugs 72(9):1195-1211, 2012
• MICRO : El interferón, en sus distintas formulaciones, o el acetato de glatiramer constituyen fármacos de primera línea en el tratamiento modificador de la enfermedad de pacientes con esclerosis múltiple pediátrica.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa causada por la disfunción del sistema inmunitario, que lleva a la desmielinización axonal y al daño del sistema nervioso central (SNC). Si bien la EM típicamente se presenta en pacientes adultos jóvenes, se ha informado que en un 3% a un 5% de los pacientes con EM, el inicio de los síntomas se presenta antes de los 16 años.

El cuadro clínico en niños con EM es similar al manifestado en personas adultas; la forma más frecuente de presentación es la EM remitente-recurrente, con el 97% de los casos de EM pediátrica. El diagnóstico se basa en la aplicación de los criterios de McDonald y requiere la evidencia de diseminación en tiempo y espacio mediante evaluación clínica, radiológica o ambas, por estudio de resonancia magnética nuclear (RMN).

El International Pediatric MS Study Group (IPMSSG) consensuó las definiciones de las principales

enfermedades desmielinizantes inflamatorias en niños (menores de 10 años) y adolescentes (entre 10 a 18 años). Se define como encefalomielitis diseminada aguda a un primer evento clínico de probable causa inflamatoria o desmielinizante, de inicio agudo a subagudo, el cual debe incluir la presencia de encefalopatía y que debe seguir una mejoría clínico-radiológica a lo largo del tiempo; en contraste, se define como EM pediátrica a la presencia de múltiples episodios de desmielinización del SNC separados en tiempo y espacio, que cumplan criterios de McDonaldy que no cumplan criterios para encefalomielitis diseminada aguda.

El objetivo principal de tratamiento de pacientes con EM es la prevención de nuevas recaídas, hecho que ha sido conseguido mediante el uso de terapias inmunomoduladoras modificadoras de la enfermedad, tales como el uso de interferones (INF) y acetato de glatiramer; sin bien las terapias antes mencionadas son tratamientos de primera línea en pacientes adultos portadores de EM, en niños estos fármacos han sido poco estudiados.

Los autores del presente trabajo realizaron una revisión de la farmacodinamia, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y la aplicación clínica de terapias modificadoras de la enfermedad en pacientes con EM pediátrica.

Inmunopatología de la EM

Diferentes estudios han demostrado que existen distintos tipos de células inflamatorias y mediadores inflamatorios, tales como células T, células plasmáticas, macrófagos, anticuerpos y factores del complemento, a nivel de las lesiones desmielinizantes en el SNC, además de encontrase niveles elevados de citoquinas inflamatorias tanto en suero, como en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el SNC de pacientes con EM. Si bien se cree que los mecanismos que contribuyen a la desregulación del sistema inmunitario son similares en adultos y niños, existe muy poca evidencia de la inmunopatología de la EM pediátrica. En trabajos recientes se pone de manifiesto un curso más grave y con un compromiso inflamatorio mayor en pacientes pediátricos, con presencia de pleocitosis neutrofílica más acentuada, porcentajes mayores de monocitos y ausencia de IgG en el LCR lo que sugiere una activación predominante del sistema inmunitario innato; a diferencia de los pacientes adultos en los cuales la presencia de pleocitosis linfocítica y niveles elevados de IgG en LCR sugieren una activación predominante del sistema inmunitario adaptativo.

Perfil farmacodinámico y farmacocinético de las terapias inmunomoduladoras en EM

Interferones

El interferón beta (IFN beta) es de tipo I y producido por fibroblastos; su efecto terapéutico se cree se produce como resultado de distintos mecanismos de acción tales como la inhibición de proliferación de linfocitos T y la disminución en la síntesis de citoquinas proinflamatorias. En la actualidad existen dos formas recombinantes disponibles: el IFN beta-1a (con una formulación de aplicación semanal por vía intramuscular y otra formulación subcutánea de uso trisemanal) y el IFN beta-1b (de administración por vía subcutánea diaria).

No existen estudios farmacocinéticos realizados en la población pediátrica; sin embargo, los trabajos realizados en personas adultas ponen de manifiesto que las distintas formulaciones de IFN no varían en términos de biodisponibilidad, eficacia, o ambas, comparadas entre sí.

Acetato de glatiramer

Es un compuesto formado por una cadena polipeptídica constituida por 4 aminoácidos; su mecanismo de acción parece simular las propiedades de la proteína básica de la mielina (PBM), alterando consecuentemente la activación de las células T en la periferia y promoviendo la diferenciación de la línea celular Th2 antiinflamatoria. Está disponible en forma comercial en inyección subcutánea de administración diaria y de forma similar a las formulaciones de IFN beta. En la actualidad no existen estudios farmacocinéticos realizados en niños.

Dosis, administración y tolerabilidad

Tanto el uso de IFN como de acetato de glatiramer no está aprobado en personas menores de 18 años en los EE.UU; en Europa, sólo la formulación de IFN beta-1a subcutánea está aprobada para niños mayores de 12 años; no obstante, los resultados positivos de estos fármacos en la población pediátrica ha llevado a considerarlos como de utilidad similar a la población adulta.

No existen dosis pediátricas estandarizadas, por lo cual las dosis recomendadas se basan en estudios de tolerabilidad, con la mayoría de trabajos en los cuales los niños tratados toleraron la dosis máxima de adultos.

Los efectos colaterales más frecuentes observados con el uso de IFN en los niños incluyen síntomas similares a la influenza, reacciones en el sitio de la infección y elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. Entre los efectos colaterales más comunes con el tratamiento con acetato de glatiramer se encuentran las reacciones en el sitio de la infección y la sensación de opresión precordial transitoria.

Eficacia terapéutica y aplicación clínica

Si bien en la población adulta existe información importante obtenida en grandes estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo que indican que el tratamiento con IFN y acetato de glatiramer se asocia con una reducción en el grado de recaídas, progresión de la discapacidad, retraso en el tiempo de un segundo brote clínico y disminución de la actividad lesional manifestada por RMN, en la actualidad no hay estudios clínicos en niños con EM, diseñados para establecer el grado de eficacia en este grupo etario. Por lo tanto, los datos están limitados a estudios observacionales e informes retrospectivos de casos.

Sin embargo, cabe destacar que la cohorte más importante de pacientes pediátricos estudiados a la fecha (130 pacientes) ha señalado la reducción anual del grado de recaídas, tanto con el uso de las tres formulaciones diferentes de IFN beta como con el uso de acetato de glatiramer a lo largo de un período de seguimiento de 4 años.

El tratamiento con uno de estos fármacos de primera línea debe ser ofrecido a todo paciente pediátrico portador de EM después de la aparición de un segundo episodio desmielinizante manifestado clínicamente o por la presencia de nuevas lesiones en la RMN; se considera que la eficacia de los 4 fármacos modificadores de la enfermedad de primera línea disponibles es equivalente y la elección de cuál utilizar debe ser determinada de manera individual en cada uno de los pacientes.

Estudios futuros deberán evaluar la farmacocinética y las dosis precisas, así como comparar la eficacia entre cada uno de los fármacos disponibles actualmente para poder establecer el tratamiento más adecuado basado en la evidencia científica en el grupo de pacientes pediátricos con EM.

Ref : NEURO, PEDIAT, INMUNOMAS.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría