Tetrabenazina en Trastornos Hipercinéticos del Movimiento

• TITULO : Tetrabenazina en Trastornos Hipercinéticos del Movimiento
• AUTOR : Chen J, Ondo W, Dashtipour J, Swope D
• TITULO ORIGINAL : Tetrabenazine for the Treatment of Hyperkinetic Movement Disorders: A Review of the Literature
• CITA : Clinical Therapeutics 34(7): 1487-1504
• MICRO : La tetrabenazina es eficaz para tratar varios trastornos del movimiento con hipercinesia, como la corea asociada con la enfermedad de Huntington, las distonías, la discinesia tardía y los síndromes que cursan con tics, tanto en adultos como en niños. No existe aún información suficiente sobre el uso de este fármaco para tratar los últimos tres cuadros, por lo que se debe considerar como segunda línea de tratamiento.

Introducción y métodos

Los trastornos del movimiento con hipercinesia se definen como enfermedades que cursan con movimientos involuntarios esporádicos o movimientos repetitivos excesivos. Algunos ejemplos son las coreas (como la enfermedad de Huntington), la distonía, las estereotipias (como en la discinesia tardía) y los tics (como en el síndrome de Gilles de la Tourette). Estos cuadros se suelen considerar enfermedades raras, o huérfanas, y su fisiopatología es diversa y poco comprendida, por afección predominantemente de los ganglios basales y desregulación de neurotransmisores (como la dopamina). En los Estados Unidos, sólo la tetrabenazina se encuentra aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la corea asociada con la enfermedad de Huntington; el haloperidol y la pimozida se utilizan para el manejo del síndrome de Tourette, y la toxina botulínica, para las distonías focales idiopáticas. No existen fármacos aprobados en ese país para la discinesia tardía.

La tetrabenazina es un fármaco que agota monoaminas en forma selectiva y mejora los síntomas de los movimientos hipercinéticos. Si bien inicialmente se probó como un antiparasitario y un antihipertensivo, fue comercializada por primera vez en 1959 como un tranquilizante. En 1971 se comenzó a utilizar para el tratamiento de trastornos hipercinéticos del movimiento, y en 2008 fue aprobada para manejar la corea asociada con la enfermedad de Huntington. El objetivo del presente artículo es resumir la eficacia y tolerabilidad de este fármaco para tratar cuatro trastornos del movimiento con hipercinesia (distonía, enfermedad de Huntington, discinesia tardía y trastornos con tics).

Se realizó una búsqueda de artículos que evaluaran la eficacia y tolerabilidad de la tetrabenazina en bases de datos informatizadas, y se incluyeron sólo estudios en inglés y publicados o en proceso de publicación. Los informes de casos, series de casos y estudios abiertos fueron excluidos del análisis, pero incluidos en la discusión.

Farmacología

La tetrabenazina es rápidamente absorbida una hora después de su administración vía oral, pero la biodisponibilidad sistémica del fármaco es baja (5%) debido a un primer paso de metabolización intensiva por parte de la reductasa de carbonilos hepática. Los metabolitos resultantes son farmacológicamente activos, con actividad similar al fármaco original, y la concentración máxima se observa luego de una a dos horas de la ingesta; éstos son metabolizados posteriormente por la CYP2D6, y su tiempo de vida media es de 2 a 8 y 2 a 5 horas. La tetrabenazina y sus metabolitos no inducen o inhiben las enzimas del citocromo P450, por lo que no interfieren con el metabolismo de otros fármacos relacionados con este sistema, aunque podría haber interacción con fármacos que actúan sobre la CYP2D6.

La principal acción de la tetrabenazina y sus metabolitos activos es inhibir el transportador humano de vesículas de monoaminas tipo 2 (THVM2), que transporta monoaminas desde el citoplasma celular hasta las vesículas sinápticas, especialmente en el cerebro (el transportador tipo 1 se expresa en células endocrinas y paracrinas periféricas). Estudios preclínicos y de tomografía por emisión de positrones revelaron que uno de los metabolitos de la tetrabenazina (la forma alfa) es retenido y se une especialmente a regiones monoaminérgicas de los ganglios basales, en comparación con otras localizaciones. En estudios histológicos de cerebro post mortem de individuos con enfermedad de Huntington tratados con tetrabenazina se observó 67% menor concentración de dopamina en el estriado (núcleo caudado) en comparación con quienes sufrían esta enfermedad pero no recibían el fármaco (1 113 ng/g contra 3 281 ng/g; p < 0.01). Este fármaco actúa tras 60 minutos de la administración de la dosis, y la inhibición dura de 16 a 24 horas; la tetrabenazina altera además la densidad de los receptores de serotonina tipo 2 y los adrenérgicos beta, con efecto débil de antagonismo postsináptico sobre los receptores dopaminérgicos tipo 2.

La reducción farmacológica de las monoaminas centrales se asocia con efectos conductuales como menor agresión y actividad locomotora reducida en animales, y se ha observado que inhibe las conductas condicionadas de evitación y enlentece la actividad electroencefalográfica espontánea. La reserpina también inhibe los transportadores de vesículas de monoaminas, pero a diferencia de la tetrabenazina es irreversible, actúa en forma similar sobre los transportadores tipo 1 y los tipo 2 y tiene efecto a nivel periférico (lo que sería responsable de algunos de los efectos adversos relacionados con su uso).

Uso clínico de la tetrabenazina

Se define la corea como los movimientos involuntarios cortos sin un patrón definido que se deben al flujo continuo de contracciones musculares aleatorias. En ocasiones, los movimientos forman un patrón danzante, y en casos graves pueden ser movimientos violentos o de lanzamiento (balismo). Existen cientos de causas de corea, incluyendo genéticas y secundarias (como las farmacológicas).

La enfermedad de Huntington es la corea más frecuente de las formas genéticas, y se estima que su prevalencia en Norteamérica y Europa es de 3 a 7 cada 100 000 personas. Esta enfermedad se caracteriza por la tríada de trastornos del movimiento, deterioro cognitivo y cambios conductuales. Además de la corea, este cuadro suele cursar con alteraciones en la motilidad ocular, parkinsonismo, distonía, mioclono, tics, ataxia, disartria, disfagia y espasticidad. En las etapas avanzadas, la corea suele verse reemplazada por la distonía (se ve en más del 90% de los pacientes) y la acinesia. En 60% de los individuos con Huntington hay caídas asociadas con los déficit motores y las alteraciones cognitivas y conductuales. En más del 40% de ellos hay depresión, además de impulsividad considerable, por lo que las tasas de suicidio son altas (sin correlación con el deterioro motor, que puede ser posterior al conductual).

Otras anomalías conductuales son los ataques de pánico o ansiedad, los síntomas obsesivo compulsivos, la manía, la psicosis, la irritabilidad y agresión, la desinhibición sexual y la apatía. El deterioro cognitivo es progresivo, con enlentecimiento del pensamiento, alteración en la capacidad de solucionar problemas, y finalmente demencia; los pacientes suelen fallecer 5 a 30 años tras el inicio de los síntomas. La inmovilidad y la disfagia suelen provocar neumonía por aspiración, la causa más frecuente de muerte en estos individuos. La corea de Huntington se debe a la expansión de una secuencia de tres nucleótidos (CAG) en el gen que codifica la huntingtina, proteína que se expresa en el cerebro pero cuya acción se desconoce. La neurodegeneración asociada con esta enfermedad predomina en el estriado, con pérdida de neuronas espinosas medianas en las capas III, IV y V de la corteza y cuerpos de inclusión intranuclear de fibrillas similares al amiloide, compuestas por huntingtina y otras proteínas.

En pacientes con enfermedad de Huntington la corea suele ser tratada con amantadina (con moderada eficacia, si bien es bien tolerada) y neurolépticos típicos o atípicos. Desde 2006 la tetrabenazina es utilizada con esta indicación, puesto que se publicaron varios estudios a doble ciego y no controlados que la apoyaban. Se observó que este fármaco se asociaba con menor sensibilidad a la corea en -3.5 unidades de la escala unificada de puntaje para enfermedad de Huntington (intervalo de confianza [IC] del 95%: -5.2 a -1.9; p = 0.0001), en comparación con placebo, lo que representa 23.5% de mejoría en la sensibilidad a la corea. En un 69% de los individuos tratados con tetrabenazina se observó reducción de al menos tres puntos en esta escala, en comparación con 20% en quienes recibieron placebo (odds ratio ajustado de 9.9; IC 95%: 3.2 a 29.9, p < 0.0001). Además, se halló mejoría en la escala de impresión clínica global en 45.1% de los pacientes tratados, en comparación con 6.9% de quienes recibieron placebo (p = 0.004). La tasa de efectos adversos informada fue de 91% y 70%, respectivamente, y los principales fueron fatiga y somnolencia, con cinco casos graves en los tratados con el fármaco (intento de suicidio, caída complicada, agitación y cáncer de mama), sin efectos adversos graves en quienes recibieron placebo. Se detectó tendencia a la reaparición de la corea cuando se interrumpe el tratamiento con tetrabenazina, pero el abandono súbito del fármaco no se asoció con efectos negativos importantes. El aripiprazol parece ser tan eficaz como la tetrabenazina para tratar esta enfermedad. Existen pruebas de que en algunos casos este último fármaco debe ser administrado varias veces por día para que se observe eficacia clínica. Otros efectos que se han informado asociados con su uso son mejoría en el balance y la estabilidad postural.

La distonía se caracteriza por la presencia de contracciones musculares sostenidas involuntarias, y como consecuencia posturas anormales. Este cuadro puede afectar cualquier parte del cuerpo o grupos musculares específicos, especialmente los de las regiones craneana y cervical. Algunos fármacos utilizados comúnmente para tratar la distonía son anticolinérgicos y relajantes musculares, en ocasiones en situaciones graves se utiliza estimulación cerebral profunda, y cuando hay distonías focales, se puede aplicar inyecciones de toxina botulínica. La tetrabenazina parece ser eficaz para tratar la distonía de varios tipos, y parece ser más útil para tratar la distonía tardía que la idiopática (con respuesta marcada en 80.4% y 62.9% de los casos, respectivamente, incluso desde la primera visita, si bien la respuesta se reduce durante el tratamiento). Este fármaco ha sido utilizado con éxito en adultos y niños con distonía, pero debería ser considerado una alternativa de segunda línea tras el uso de terapias más establecidas.

La discinesia tardía es un trastorno de movimientos hipercinéticos persistentes inducidos por fármacos (especialmente bloqueantes de receptores centrales de dopamina). Algunos compuestos utilizados para tratar este cuadro, generalmente con baja eficacia, son la amantadina, los antipsicóticos atípicos, el baclofeno y las benzodiazepinas, entre otros. Existen pruebas sobre el beneficio clínico asociado con el uso de tetrabenazina en individuos con discinesia tardía, puesto que mejora los puntajes en la escala de movimientos involuntarios anormales (el subgrupo de preguntas sobre discinesia tardía) en 52.4% con respecto a la etapa previa al tratamiento (p < 0.001), y los puntajes subjetivos mejoran hasta 60.4% (p < 0.001). En otros estudios se demostró que este fármaco mejora los síntomas de discinesia tardía en forma moderada o marcada en más del 80% de los pacientes.

El síndrome de Tourette es un cuadro neuropsiquiátrico que aparece en la infancia y cursa con tics y síntomas no motores, como hiperactividad con déficit de atención, impulsividad y conductas obsesivo compulsivas. Una característica de esta enfermedad es la aparición de tics motores o vocales estereotipados breves, y existen pruebas de que la fisiopatogenia incluye anomalías en la neurotransmisión dopaminérgica. Se indica tratamiento de los tics cuando estos interfieren con la calidad de vida del paciente, y tradicionalmente se utilizan agonistas adrenérgicos alfa o, en casos graves, neurolépticos típicos o atípicos, e incluso estimulación cerebral profunda. Existen informes de que el uso de tetrabenazina, además de inhibidores de la recaptación de serotonina, antipsicóticos o antidepresivos tricíclicos, se asocia con mejoría en la escala de impresión clínica global (hasta en 76% de los casos), con 2% a 5% de efectos adversos. En otra investigación, se observó una reducción moderada a grande de los movimientos anormales, con mejoría funcional en 83.1% de los individuos con síndrome de Tourette tratados con tetrabenazina, con efecto que no se reduce en el tiempo, buena tolerabilidad y sin riesgo de discinesia tardía o distonía, y eficacia incluso en población pediátrica. Sin embargo, la terapia de elección sigue siendo el uso de clonidina o de neurolépticos.

Conclusiones

La tetrabenazina es eficaz para tratar varios trastornos del movimiento con hipercinesia, como la corea asociada con la enfermedad de Huntington, las distonías, la discinesia tardía y los síndromes que cursan con tics (como el de Tourette), tanto en adultos como en niños. No existe aún información suficiente sobre el uso de este fármaco para tratar los últimos tres cuadros, por lo que se debe considerar como segunda línea de tratamiento. Algunos efectos adversos asociados con su uso son somnolencia, insomnio, fatiga, depresión, acatisia, ansiedad, náuseas y parkinsonismo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología