Todos los Pacientes con Síndromes Coronarios Agudos Deberían Ser Tratados con Clopidogrel

• AUTOR: Chua D
• TITULO ORIGINAL: Clopidogrel In Acute Coronary Syndromes
• CITA : BMJ 338(7701):998-1002, Abr 2009
• MICRO: Los enfermos con síndromes coronarios agudos deben recibir una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de 75 mg por día. En algunos casos, la dosis de carga podría duplicarse. El riesgo de hemorragia es uno de los factores que determinan la duración de la terapia.

Introducción

El clopidogrel es un fármaco importante en el tratamiento del infarto agudo de miocardio (IAM) con o sin elevación del segmento ST y en el contexto de los procedimientos de revascularización coronaria. En esta revisión, los autores comentan los aspectos esenciales del tratamiento con clopidogrel en los síndromes coronarios agudos.

Mecanismo de acción del clopidogrel

El clopidogrel es un antagonista plaquetario del grupo de las tienopiridinas; mediante activación hepática se transforma en la molécula activa. El clopidogrel inhibe selectivamente y en forma irreversible la unión de la adenosina difosfato cíclica (ADPc) a los receptores plaquetarios; la consecuencia final es la desactivación del complejo plaquetario de la glucoproteína IIb/IIIa y la inhibición de la agregación plaquetaria. El clopidogrel habitualmente se utiliza en simultáneo con la aspirina, por el efecto sinérgico de ambos fármacos.

Indicaciones del tratamiento con clopidogrel

Pacientes con IAM sin elevación del segmento ST

El estudio aleatorizado CURE confirmó la utilidad del clopidogrel en el tratamiento de los enfermos con IAM sin elevación del segmento ST. En dicho ensayo, 12 562 pacientes con angina inestable o IAM sin elevación del segmento ST tratados con aspirina fueron asignados a clopidogrel (en dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg por día) o a placebo. En los enfermos tratados con aspirina y clopidogrel, el riesgo del criterio de valoración combinado (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular) se redujo en un 2.1% (p < 0.001; riesgo relativo de 0.8). El beneficio del clopidogrel también se observó en los pacientes que luego fueron sometidos a cirugía de derivación coronaria o a intervención coronaria percutánea. Si bien el tratamiento combinado se asoció con un aumento absoluto del 1% de hemorragia grave, dicho abordaje representa la terapia estándar para estos pacientes. Las normativas más recientes al respecto recomiendan de manera categórica el uso del clopidogrel.

Pacientes con IAM con elevación del segmento ST

En dos investigaciones -CLARITY y COMMIT- se avala el uso de clopidogrel en los enfermos con IAM con elevación del segmento ST. En el estudio CLARITY se incluyeron 3 491 pacientes quienes en el transcurso de las primeras 12 horas siguientes al inicio de los síntomas recibieron 300 mg de clopidogrel, seguidos de 75 mg por día o placebo durante 30 días. Todos los individuos recibieron aspirina, heparina y agentes fibrinolíticos y fueron luego sometidos a angiografía coronaria. El parámetro combinado de análisis (muerte, infarto de miocardio) fue menor en los sujetos que recibieron clopidogrel respecto del grupo placebo; no se detectaron diferencias en la frecuencia de hemorragia entre los grupos.

El estudio COMMIT abarcó 45 852 enfermos con IAM con elevación del segmento ST. Los pacientes fueron asignados al tratamiento con 75 mg diarios de clopidogrel o a placebo durante 4 semanas o hasta el alta. Todos recibieron también aspirina y agentes fibrinolíticos. El grupo asignado a clopidogrel presentó una reducción del riesgo absoluto del 0.9% en el criterio de valoración combinado (muerte, nuevo infarto y accidente cerebrovascular; p = 0.002; odds ratio [OR] de 0.91) y una disminución del riesgo absoluto de muerte del 0.6% (p = 0.03; OR de 0.93) a los 28 días, en comparación con el placebo. El beneficio del clopidogrel se constató en una amplia variedad de enfermos y fue independiente de los restantes fármacos utilizados. En los pacientes tratados con clopidogrel no se detectó un mayor riesgo de sangrado grave ni de hemorragia intracerebral. Los resultados de estos dos estudios motivaron la inclusión del clopidogrel en el tratamiento estándar de los pacientes con IAM con elevación del segmento ST, en combinación con aspirina. En los enfermos de menos de 75 años es recomendable una dosis de carga de 300 mg.

Pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea con stent

El estudio CLASSICS demostró la eficacia del clopidogrel después de la intervención coronaria percutánea. Aunque el fármaco tiene una eficacia similar a la ticlopidina en la reducción de los eventos cardíacos después de la colocación del stent coronario, su perfil de seguridad y tolerabilidad es más favorable. En el PCI-CURE -un subanálisis del CURE- se confirmó el beneficio del clopidogrel en los pacientes a los que se les colocó un stent coronario. El tratamiento con esta droga se asoció con una reducción del parámetro principal de análisis (muerte por causa cardiovascular, IAM y revascularización del vaso blanco a los 30 días), en comparación con el grupo placebo.

Duración del tratamiento con clopidogrel

Las últimas normativas del American College of Cardiology y del American College of Chest Physicians recomiendan el tratamiento con clopidogrel durante 14 días en los enfermos con IAM con elevación del segmento ST, sobre la base de la duración de la terapia en el estudio COMMIT. Asimismo, las directrices sugieren que el tratamiento durante 1 año podría ser beneficioso en estos pacientes.

La investigación CHARISMA incluyó 15 603 enfermos con múltiples factores de riesgo cardiovascular; los participantes fueron asignados al tratamiento con clopidogrel en dosis de 75 mg o a placebo, en combinación con aspirina durante 2 años. El tratamiento prolongado con clopidogrel no redujo la incidencia de eventos cardiovasculares. Por el momento no se recomienda el tratamiento prolongado de rutina con este fármacol en estos enfermos.

La duración de la terapia después de la colocación de un stent coronario no se ha establecido con certeza. En el estudio CREDO, 2 116 pacientes fueron asignados a 300 mg de clopidogrel seguidos de 75 mg por día durante 12 meses o a una dosis de carga de placebo más 75 mg diarios de clopidogrel durante 28 días. El parámetro combinado de evolución (muerte, IAM y accidente cerebrovascular a los 12 meses) fue menor en el grupo tratado con clopidogrel durante un año respecto de los sujetos que recibieron el fármaco sólo durante 28 días. Los resultados parecen indicar que después de la colocación de un stent, el tratamiento prolongado con clopidogrel sería más útil. La frecuencia de sangrado grave al año no fue estadísticamente diferente entre los grupos. Las normativas más actuales recomiendan la utilización de clopidogrel durante al menos un mes, después de la colocación de un stent. La duración ideal, sin embargo, sería de un año.

Después de la colocación de un stent liberador de fármacos (SF), el tratamiento con aspirina más clopidogrel debería ser más prolongado -de 6 a 12 meses- ya que los resultados de los estudios han sugerido un riesgo tardío de trombosis y de eventos cardíacos en los enfermos con SF. Asimismo, en varios trabajos de observación se sugirió que la mortalidad y la incidencia de IAM podrían ser mayores después de la colocación de SF en comparación con los stents sin cobertura. La interrupción prematura del clopidogrel representa el principal factor de riesgo de trombosis tardía del stent. En función de esto, el American College of Cardiology recomienda el tratamiento durante al menos un año con dos antiagregantes plaquetarios en los pacientes con un SF; los enfermos deben conocer la importancia del cumplimiento del tratamiento. En cambio, los beneficios de continuar la terapia más allá del año no se conocen. Los individuos con intolerancia a la aspirina deberían recibir clopidogrel de por vida.

Riesgo de hemorragia

El riesgo de hemorragia en asociación con el uso de aspirina combinada con un agente antifibrinolítico siempre debe ser considerado. La administración aislada del clopidogrel se acompaña del mismo riesgo que la monoterapia con aspirina, mientras que el tratamiento prolongado con los dos agentes se vincula con un riesgo mayor de hemorragia. Los resultados del CURE y del CHARISMA revelaron un aumento del riesgo absoluto de hemorragia moderada o grave de aproximadamente el 1% en relación con el tratamiento combinado y en comparación con el uso de un único agente. En cambio, el riesgo de hemorragia intracraneal sería similar con los dos esquemas.

Los antiagregantes, recuerdan los autores, se asocian principalmente con un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal; el riesgo es mayor en las personas de edad avanzada, en los pacientes que también utilizan antiinflamatorios, en los enfermos con antecedente de hemorragia digestiva y en los individuos con otros factores de riesgo de sangrado.

Los pacientes que reciben aspirina, clopidogrel y warfarina representan un problema particular ya que el agregado de esta última droga aumenta considerablemente el riesgo de hemorragia. Aunque no se dispone de información precisa al respecto, los expertos recomiendan la reducción de la dosis de aspirina a 75 u 80 mg por día a fin de obtener un índice internacional ajustado a las normas (RIN) menor. Asimismo, en estos enfermos debería disminuirse la duración de la terapia con los antiagregantes plaquetarios. Cuando el riesgo es superior al beneficio, puede considerarse la interrupción transitoria del tratamiento con warfarina y la utilización de un único agente antiagregante. Todos los enfermos con aumento del riesgo de hemorragia digestiva deben recibir la profilaxis adecuada.

¿Cuál es la dosis de carga óptima del clopidogrel?

Todavía no se determinó con exactitud. Aunque los estudios en pacientes con IAM y en los enfermos a los que se les colocara un stent utilizaron una dosis de carga de 300 mg, existen indicios de que dosis más altas podrían asociarse con mayor inhibición de la agregación plaquetaria y con reducción más importante del riesgo de eventos cardiovasculares. En el estudio ARMYDA-2, la administración de 600 mg de clopidogrel como dosis de carga fue superior a una de 300 mg, en términos de la reducción del riesgo de IAM en el contexto de los procedimientos de revascularización. En virtud de estas observaciones, las directrices europeas y norteamericanas recomiendan la utilización de 600 mg en estos enfermos y de 300 mg en los pacientes con síndromes coronarios agudos, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía