Tolerabilidad Adecuada de los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina en la Población Anciana

• AUTOR:Draper B, Berman K
• TITULO ORIGINAL:Tolerability of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: Issues Relevant to the Elderly
• CITA: Drugs & Aging 25(6):501-519, 2008
• MICRO: A pesar de la aparición de efectos adversos nuevos asociados con el empleo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante la última década, dicha clase de antidepresivos resulta bien tolerada por la población anciana.

Introducción y objetivos

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son agentes de primera línea para el tratamiento de la depresión durante la vejez. Esto se debe a aspectos de tolerabilidad y seguridad relacionados con su perfil de unión a los receptores. Concretamente, los ISRS tienen un efecto selectivo sobre la neurotransmisión serotoninérgica sin estimular a los sistemas colinérgico, adrenérgico e histaminérgico. No obstante, durante los últimos años se observaron efectos adversos no reconocidos con anterioridad al administrar ISRS a pacientes ancianos. Entre dichos efectos se incluye la hiponatremia, las caídas y fracturas y los trastornos cardíacos. La aparición de un perfil nuevo de efectos adversos se asoció con el cuestionamiento de su tolerabilidad y efectividad entre los ancianos.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar la información existente respecto de la tolerabilidad de los ISRS durante la vejez y comparar su efectividad frente a otros antidepresivos. Con dicho propósito se efectuó una búsqueda bibliográfica sistemática en diferentes bases de datos, entre otras fuentes.

Aspectos farmacocinéticos y edad de los pacientes tratados con ISRS

Los ancianos presentan una sensibilidad elevada ante los efectos terapéuticos y tóxicos de los psicofármacos. Esto se debe a la afectación de los parámetros farmacocinéticos a medida que avanza la edad. Por otra parte, deben tenerse en cuenta las características farmacocinéticas de cada ISRS. Por ejemplo, la fluoxetina tiene una vida media de eliminación más prolongada comparada con el resto de los ISRS. En consecuencia, no se recomienda su empleo para el tratamiento de los ancianos debido a que la duración de los efectos adversos de la droga también será prolongada.

Respecto del perfil de unión a receptores, la paroxetina es el ISRS con mayor afinidad por los receptores muscarínicos y puede provocar efectos adversos anticolinérgicos típicos como constipación, somnolencia y fatiga. La sertralina también bloquea la recaptación de dopamina y puede provocar efectos adversos cardiovasculares o extrapiramidales. Además, la sertralina y la fluoxetina tienen una afinidad elevada por los receptores dopaminérgicos D2 y pueden ocasionar síntomas extrapiramidales y afectar el desempeño sexual. Respecto de la fluoxetina, al inhibir a los receptores 5-HT_2C puede provocar disminución ponderal, insomnio y ansiedad. El citalopram tiene actividad antihistamínica leve ya que se une a los receptores H₁. Esto no se verifica al administrar escitalopram. Otra diferencia importante entre los ISRS que debe considerarse al combinarlos con otras drogas es su efecto sobre el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450). Esto es especialmente importante en la población anciana debido a la frecuencia elevada de polimedicación. No se halló una relación dosis-respuesta clara para los ISRS. Tampoco existe un umbral de concentración tóxica definido.

Interacciones farmacológicas

Los datos respecto de la interacción de los ISRS con otras drogas son inespecíficos y frecuentemente se obtuvieron al emplear drogas para potenciar el tratamiento antidepresivo. No obstante, la administración de dosis elevadas y la insuficiencia renal o hepática aumentan la probabilidad de interacciones. Además, la polimedicación característica durante la vejez aumenta el riesgo de efectos adversos. Desde el punto de vista farmacocinético, la mayoría de las interacciones se relacionan con el efecto de los ISRS sobre el CYP450. La isoenzima más importante del sistema es la CYP2D6, inhibida por la fluoxetina y la paroxetina y, en menor medida, por la fluvoxamina y la sertralina. Entre los sustratos de dicha enzima se incluyen antidepresivos como los tricíclicos (ATC), algunos antipsicóticos, beta bloqueantes, opioides y antiarrítmicos. De acuerdo con los resultados de dos estudios recientes, la combinación de tamoxifeno con ISRS que inhiben a la CYP2D6 también debe evitarse.

Las interacciones farmacodinámicas más importantes al administrar ISRS a pacientes ancianos se relacionan con la aparición de síndrome serotoninérgico. Dicho síndrome se vincula con la toxicidad de la serotonina debido al aumento de su concentración sináptica. El riesgo de síndrome serotoninérgico se observa al combinar ISRS con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), triptofano, litio, ATC, ritonavir y selegilina, entre otras drogas. La sobredosis de ISRS también puede ocasionar un síndrome serotoninérgico. El cuadro puede oscilar desde síntomas leves hasta la muerte. La interacción más grave respecto de la aparición de síndrome serotoninérgico se observa al combinar ISRS con IMAO. Para evitar dicho síndrome se recomienda esperar dos semanas entre la suspensión del tratamiento con ISRS y el comienzo de la terapia con IMAO. No obstante, en caso de tratamiento con fluoxetina deben esperarse entre 5 y 6 semanas.

Eficacia relativa y tolerabilidad de los ISRS en comparación con los ATC

Según los resultados de un metanálisis efectuado, no existen diferencias significativas de eficacia entre los ISRS y los ATC al emplearlos para el tratamiento de ancianos con depresión. No obstante, la información respecto de la efectividad superior de los ATC frente a los ISRS para el tratamiento de pacientes con depresión psicótica y depresión mayor melancólica durante la vejez es escasa. En un metanálisis sobre la tolerabilidad de los ISRS frente a la de los ATC en pacientes ancianos, se obtuvo un resultado favorable para los ISRS en términos de interrupción debida a los efectos adversos del tratamiento. Este resultado coincide con lo observado en un estudio naturalístico de cohortes. Sin embargo, los resultados de otros metanálisis no coinciden con lo antedicho.

Tolerabilidad de los ISRS

Según lo informado en ensayos controlados y aleatorizados, entre el 17% y el 21% de los ancianos con depresión presenta intolerancia a los ISRS con aparición de náuseas, vómitos, mareos y somnolencia, entre otros cuadros. La mayoría de las interrupciones de los tratamientos con ISRS tendrían lugar durante los primeros meses debido a la aparición de somnolencia, fatiga, ansiedad, cefaleas y náuseas. Debe tenerse en cuenta que algunos de los síntomas mencionados también se observan en caso de depresión. En general, los profesionales tienden a subestimar los efectos adversos de los ISRS. No obstante, en un estudio se informó que los ISRS son las drogas que se asocian con la frecuencia más elevada de efectos adversos.

La información sobre el perfil de tolerabilidad de los diferentes ISRS en la población anciana no es concluyente. Según lo registrado, la administración de paroxetina se asocia con un índice bajo de continuidad terapéutica y con una frecuencia elevada de interrupción del tratamiento en comparación con la sertralina y el citalopram. Aparentemente, el riesgo de efectos adversos asociados con la suspensión del tratamiento es superior al emplear ISRS de vida media corta o durante un período mayor o igual a 2 meses. En general, los síntomas comienzan entre el primer y el tercer día de interrupción del tratamiento o de disminución de la dosis, especialmente si la suspensión fue abrupta. La interrupción paulatina disminuye el riesgo de síntomas asociados con ésta, que en general son leves y autolimitados.

Efectos adversos específicos de los ISRS durante la vejez

Efectos adversos gastrointestinales

Entre los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con ISRS se incluyen las náuseas. Su aparición junto con vómitos responde a mecanismos centrales y periféricos. Los resultados de los estudios respecto de su relación con la edad de los pacientes son heterogéneos. Debido a la desensibilización de los receptores serotoninérgicos, las náuseas desaparecen luego de 3 semanas de tratamiento. No obstante, si son muy intensas pueden administrase antagonistas serotoninérgicos como el cisapride. La diarrea es menos frecuente que las náuseas, especialmente al administrar paroxetina o fluvoxamina, debido a su efecto anticolinérgico. En cambio, dichos fármacos se asocian más con la aparición de constipación que otros ISRS. Respecto del efecto de los ISRS sobre la disminución ponderal y la aparición de anorexia, los resultados de los estudios son heterogéneos. No obstante, se postula que la fluoxetina y la fluvoxamina son los más relacionados con la aparición de anorexia.

Disfunción plaquetaria y hemorragia gastrointestinal

El tratamiento con ISRS se asoció con todos los tipos de diátesis hemorrágica, principalmente equimosis, púrpura y epistaxis. Este efecto estaría mediado por la disminución del contenido de serotonina plaquetario observado luego de varias semanas de tratamiento. Dado que la serotonina es un mediador de la agregación plaquetaria, la reducción de dicho neurotransmisor obstaculiza este proceso. El riesgo más elevado de hemorragia tiene lugar durante el primer mes de tratamiento con ISRS y es dependiente de la dosis. En diferentes estudios se verificó una asociación entre el tratamiento con ISRS y la aparición de hemorragia gastrointestinal alta o baja. El riesgo de sangrado aumentaría al administrar ISRS combinados con antiinflamatorios no esteroides (AINES) y warfarina. Respecto de la influencia de la edad sobre el riesgo de sangrado, los resultados son heterogéneos. Sin embargo, se recomienda evitar el empleo de ISRS en pacientes octogenarios con otros factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal.

Efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central

Entre los motivos principales de interrupción del tratamiento con ISRS se incluye la sedación, la somnolencia y la fatiga. Existen diferencias al respecto entre los ISRS. Por ejemplo, la paroxetina provoca somnolencia y fatiga con una frecuencia superior que otros ISRS. También se informó que el citalopram tiene un efecto sedativo en pacientes ancianos que puede ser motivo de interrupción del tratamiento. El insomnio se observa en el 10% al 15% de quienes reciben ISRS. No obstante, no es motivo frecuente de interrupción del tratamiento. Según los resultados de un estudio efectuado en mujeres ancianas no depresivas, los ISRS afectan significativamente el sueño. Además, la fluoxetina, el citalopram y la sertralina ocasionan insomnio con mayor frecuencia que el resto de los ISRS.

Los síntomas extrapiramidales pueden observarse en pacientes tratados con ISRS con antecedentes de enfermedad de Parkinson o sin ellos y en aquellos que reciben ISRS en combinación con antipsicóticos. La aparición de dichos síntomas se debería al agonismo serotoninérgico sobre las vías dopaminérgicas centrales. Si bien los síntomas extrapiramidales no serían un efecto adverso frecuente del tratamiento con ISRS en la población anciana, la aparición de agitación, ansiedad y acatisia podría obedecer al mismo mecanismo. Según la información disponible, la aparición de síntomas extrapiramidales al administrar ISRS guarda relación con la edad. Mientras que el parkinsonismo y las disquinesias fueron más frecuentes en pacientes de mayor edad, la acatisia se observó principalmente en individuos más jóvenes. En otro estudio se concluyó que los síntomas extrapiramidales tienen asociación moderada con el tratamiento con ISRS. Además, los pacientes que presentan dichos síntomas tendrían una vulnerabilidad genética para padecerlos y recibirían dosis elevadas de ISRS y tratamiento combinado con otras drogas como los antipsicóticos.

La serotonina es un neurotransmisor implicado en la aparición de vasoespasmos asociados con la migraña, la hemorragia subaracnoidea y el accidente cerebrovascular vasoconstrictor. La vasoconstricción de las arterias cerebrales se verifica principalmente al emplear dosis elevadas de ISRS o al combinarlos con otros agentes serotoninérgicos o simpaticomiméticos. Según las conclusiones de un estudio, el riesgo de eventos adversos cerebrovasculares es muy bajo al emplear dosis moderadas de ISRS. No obstante, se recomienda precaución en pacientes con riesgo elevado de sangrado y accidente cerebrovascular vasoconstrictor.

Desde el punto de vista psiquiátrico, los efectos adversos más frecuentes de los ISRS son la ansiedad y el nerviosismo. Esto se observa generalmente al administrar fluoxetina o al interrumpir el tratamiento con ISRS. La aparición de manía y psicosis sería más frecuente en la población anciana en comparación con otros grupos etarios. En este sentido, los ISRS tendrían un perfil similar al de los agentes tricíclicos. Otros efectos adversos de los ISRS sobre el sistema nervioso central son las cefaleas, los mareos, los disturbios cognitivos, las crisis convulsivas y la disforia. Los estudios al respecto son escasos y poco concluyentes.

Conducta suicida

La asociación entre el tratamiento con ISRS y la conducta suicida es un tema discutido. En la mayoría de los estudios al respecto se halló una asociación entre la ideación y los intentos de suicidio y el tratamiento con ISRS. En general, dichos ensayos se efectuaron en niños, adolescentes o adultos menores de 60 años. No obstante, el riesgo de suicidio disminuiría en pacientes mayores de 65 años. Debe tenerse en cuenta que la mayoría de las investigaciones tuvieron una duración de 6 a 12 semanas. Esto limita la obtención de conclusiones sobre el tratamiento a largo plazo. El índice de toxicidad de los ISRS es inferior comparados con los agentes tricíclicos y otros antidepresivos. Más aún, se informó que la prescripción de ISRS se asocia con una disminución de los índices de suicidio. De todos modos, existen factores de confusión que deben considerarse a la hora de interpretar los resultados. En un trabajo reciente se halló un aumento del riesgo de suicidio en pacientes ancianos tratados con ISRS. Sin embargo, el riesgo absoluto de suicidio fue bajo. Entre los mecanismos responsables del riesgo de esta acción al administrar ISRS se menciona la aparición de acatisia, agitación y disforia. A su vez, dichos síntomas pueden favorecer la aparición de ideación suicida. También se informó que la mejoría de los síntomas depresivos puede activar la conducta suicida durante las primeras etapas del tratamiento. No obstante, es posible que los ISRS sean menos efectivos en comparación con otros antidepresivos para disminuir el riesgo de suicidio durante las primeras fases de la terapia.

Caídas y fracturas de cadera

Se propuso que el riesgo de caídas y fracturas de cadera asociado con el tratamiento con ISRS sería inferior frente a los agentes tricíclicos, debido a que provocan menos hipotensión ortostática y confusión. No obstante, los resultados de los estudios al respecto indicaron la ausencia de diferencias entre ambos tipos de antidepresivos. Es decir, los ATC y los ISRS aumentarían el riesgo de caídas y de fractura de cadera. Entre los mecanismos responsables de dicho aumento se incluye la aparición de sedación, agitación, hipotensión posprandial u ortostática y síncope. Más allá de la asociación entre el riesgo de caídas y las fracturas de cadera, los ISRS pueden afectar la densidad ósea. Existen receptores serotoninérgicos en los osteoblastos y los osteocitos y, además, la serotonina tendría un efecto regulador sobre la acción de la hormona paratiroidea. También debe tenerse en cuenta que los ISRS pueden aumentar el riesgo de fracturas no espinales.

Efectos adversos metabólicos y endócrinos

Los ISRS pueden provocar hiponatremia debido a la aparición del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. Es posible que esto se relacione con un efecto estimulante de la serotonina sobre la secreción de dicha hormona. En la mayoría de los casos, la hiponatremia asociada con la administración de ISRS es leve y asintomática. No obstante, la hiponatremia grave puede provocar convulsiones, síndrome confusional, fatiga y alucinaciones y poner en peligro la vida de los pacientes. Entre los factores vinculados con la aparición de hiponatremia en pacientes tratados con ISRS se incluye la edad avanzada, el sexo femenino, el uso simultáneo de diuréticos, el peso bajo, las comorbilidades médicas y la hiponatremia de base. En general, la hiponatremia desaparece luego de dos semanas de interrumpido el tratamiento. Los demás efectos metabólicos y endócrinos de los ISRS son infrecuentes. Se informó la aparición de hipoglucemia en pacientes tratados con sertralina. También se registraron casos de rabdomiólisis, mioglobinuria e insuficiencia renal aguda. Por último, existen casos de galactorrea aparentemente asociada con la administración de dosis elevadas de ISRS.

Efectos adversos cardiovasculares

En general, el perfil cardiovascular de los ISRS es seguro en comparación con los agentes tricíclicos. Entre los efectos cardiovasculares se incluye la bradicardia, los disturbios de conducción y la hipotensión, cuya frecuencia aumenta a medida que avanza la edad. El citalopram es el único ISRS cuya sobredosis se asocia con una prolongación significativa del intervalo QT corregido. La información respecto del riesgo de isquemia cardíaca e infarto agudo de miocardio es heterogénea. En la mayoría de los estudios se halló una asociación entre el empleo de ISRS y la frecuencia baja de infarto agudo de miocardio.

Efectos adversos genitourinarios

La disfunción sexual es un efecto de los ISRS que incluye la aparición de disminución de la libido, anorgasmia, eyaculación retardada, impotencia y disfunción eréctil. La continuación del tratamiento no se asocia con la desaparición de dichos efectos adversos. Se calcula que 15 de cada 1 000 pacientes tratados con ISRS presentan incontinencia urinaria. Esta estaría mediada por la activación de los receptores 5-HT₄ del músculo detrusor. Por último, se informó un aumento del riesgo de nocturia en hombres y mujeres tratados con ISRS.

Riesgo de cáncer

Los datos respecto del aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con ISRS son heterogéneos. Esto se relacionaría con el incremento de los niveles de prolactina y la afectación del metabolismo estrogénico y de agentes carcinógenos. En la actualidad, la información que permite indicar una asociación entre el empleo de ISRS y el cáncer de mama es escasa. Más aún, se propone que los ISRS inhibirían el crecimiento de los tumores colorrectales.

Efectos adversos dermatológicos

Entre los efectos adversos informados al administrar ISRS se incluyen las erupciones y, con menor frecuencia, la alopecia. Esta última desaparece al suspender el tratamiento o disminuir la dosis y se asocia con el empleo de todos los ISRS. No obstante, la sertralina y el citalopram fueron implicados con una mayor frecuencia.

Farmacogenómica

La farmacogenómica resulta promisoria para predecir la respuesta o tolerabilidad a determinados ISRS. Por ejemplo, los polimorfismos de la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6) afectan el nivel plasmático de las drogas. Se hallaron aproximadamente 70 alelos funcionales diferentes para dicha isoenzima que permiten agrupar a los individuos en metabolizadores lentos, intermedios, rápidos o ultrarrápidos. Los metabolizadores lentos tienen un riesgo elevado de reacciones tóxicas, en tanto que los metabolizadores rápidos o ultrarrápidos presentan dificultades para alcanzar concentraciones terapéuticas de los fármacos. Según los resultados de un estudio, los polimorfismos mencionados afectan la farmacocinética de la paroxetina en pacientes ancianos. No obstante, la importancia de dichos polimorfismos aún no fue definida. Existen datos que indican que la paroxetina induce la conversión de los metabolizadores rápidos en lentos en ancianos y jóvenes.

Otro tema de interés relacionado con la farmacogenómica que puede influir sobre la respuesta al tratamiento con ISRS es el polimorfismo de la región promotora del gen del transportador de serotonina. Existen alelos cortos y alelos largos. La identificación de la variante larga se vinculó con una respuesta terapéutica más favorable en pacientes caucásicos. En otros ensayos se informó que el polimorfismo de dicha región promotora tiene más importancia respecto de la tolerabilidad del tratamiento con ISRS. En este sentido, la presencia del alelo corto se relacionaría con efectos adversos más significativos en comparación con la presencia del alelo largo. También se indicó que el genotipo correspondiente al polimorfismo de nucleótido único del locus 5-HT_2A se asocia con la tolerabilidad del tratamiento con ISRS. Según la información disponible, la farmacogenómica permitirá seleccionar el ISRS y optimizar el resultado terapéutico según el perfil de cada paciente.

Conclusión

A la hora de administrar ISRS a los pacientes ancianos se recomienda comenzar con la mitad de la dosis utilizada en individuos más jóvenes. De este modo, mejorará el perfil de tolerabilidad general y disminuirá el riesgo de ansiedad, acatisia o agitación y suicidio. Antes de iniciar el tratamiento deben realizarse análisis de laboratorio para medir el nivel de electrolitos y evitar la aparición de hiponatremia. Además, todo paciente anciano que recibe ISRS tiene un riesgo más elevado de caídas y fracturas de cadera y deben recibir estrategias de prevención al respecto. También se recomienda precaución al prescribir ISRS frente al antecedente de hemorragia gastrointestinal o en caso de prescripción simultánea de AINE y anticoagulantes. A pesar de la aparición de efectos adversos nuevos durante la última década, los ISRS son agentes bien tolerados por la población anciana. En el futuro, la caracterización genética de cada paciente permitirá identificar a aquellos con riesgo elevado de intolerancia o respuesta inadecuada al tratamiento con ISRS.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría