Tolerabilidad y Adhesión al Tratamiento Prolongado con Estatinas en Niños con Hipercolesterolemia Familiar

• TITULO : Tolerabilidad y Adhesión al Tratamiento Prolongado con Estatinas en Niños con Hipercolesterolemia Familiar
• AUTOR : Braamskamp M, Kusters D, Hutten B
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Statin Treatment in Children With Familial Hypercholesterolemia: More Insight Into Tolerability and Adherence
• CITA : Pediatric Drugs 17(2): 159-166, Abr 2015
• MICRO : Los pacientes con hipercolesterolemia familiar que inician el tratamiento hipolipemiante en la niñez presentan buena adhesión a éste, a los 10 años de seguimiento. La terapia prolongada con estatinas se tolera bien.

Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) se caracteriza por los niveles aumentados de colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) desde el nacimiento, lo cual predispone a la aparición prematura de aterosclerosis y eventos cardiovasculares. El trastorno, relativamente frecuente, se hereda en forma autonómica dominante.

Las estatinas representan la opción terapéutica de primera línea para los pacientes con HF; el uso de estos fármacos está recomendado a partir de los 8 años. En un estudio reciente con adultos jóvenes con HF seguidos durante diez años, el tratamiento prolongado con estatinas normalizó la progresión del espesor de la capa íntima y media de las carótidas, un marcador de aterosclerosis precoz. Incluso así, los niveles de LDLc en ese estudio no llegaron a los valores deseados.

Asimismo, diversos ensayos en pacientes con HF de mediana edad mostraron que en un porcentaje considerable de casos, la concentración de LDLc no llega a los valores esperados, esencialmente como consecuencia de la escasa adhesión al tratamiento con estatinas. Es posible que el cumplimiento de la terapia sea aun menor entre los adolescentes. La falta de síntomas y la escasa percepción del riesgo vinculado con los niveles altos de LDLc son otros factores que, sin duda, contribuyen a la escasa adhesión a la terapia. La intolerancia a las estatinas y los efectos adversos asociados con estos fármacos complican todavía más el tratamiento sostenido.

El objetivo del presente estudio fue conocer la tolerabilidad y la adhesión a la terapia con estatinas en una cohorte de adultos jóvenes con HF, después de diez años de tratamiento, iniciado en la niñez. Los autores analizaron, también, la asociación entre las características de los pacientes y el cumplimiento de la terapia.

Pacientes y métodos

Entre 1997 y 1999 fueron reclutados 214 niños; la investigación tuvo un diseño a doble ciego, controlado con placebo y se llevó a cabo en un único centro. El objetivo del estudio fue determinar la eficacia y seguridad del tratamiento con pravastatina.

Los pacientes debían presentar diagnóstico clínico o molecular de HF y debían tener entre 8 y 18 años y niveles séricos de LDLc iguales o mayores a los 4.0 mmol/l en al menos dos determinaciones. La concentración plasmática de triglicéridos debía ser inferior a los 4 mmol/l. Se excluyeron los enfermos con HF homocigota, hipotiroidismo y anormalidades de las enzimas hepáticas, entre otros criterios de exclusión. Los enfermos fueron asignados al tratamiento con pravastatina o placebo durante dos años. Los pacientes de menos de 14 años recibieron 20 mg diarios de pravastatina, en tanto que los enfermos de 14 años o más fueron tratados con 40 mg por día de la droga. Al finalizar la etapa controlada con placebo, todos los enfermos recibieron pravastatina, en la dosis correspondiente según la edad.

Diez años después de comenzado el estudio, los participantes fueron contactados por correo. Los pacientes que aceptaron participar en el ensayo de seguimiento fueron evaluados en elAcademic Medical Center; una semana antes completaron un cuestionario que permitió conocer los antecedentes clínicos y familiares, la adhesión a la terapia, los factores que motivaron su interrupción y los efectos adversos. Durante la visita se efectuaron determinaciones del peso, la talla y la presión arterial; se tomaron muestras de sangre en ayunas para la valoración de los parámetros bioquímicos.

Las criterios de valoración en el presente estudio fueron la tolerabilidad (100% menos el porcentaje de enfermos que interrumpió el tratamiento por efectos adversos) y la adhesión, referida por los pacientes, a la terapia con estatinas, después de diez años. La adhesión se determinó con el Medication Adherence Self-Report Inventory (MASRI) y la Medication Adherence Report Scale (MARS); la confiabilidad y la validez de ambas se confirmaron en estudios anteriores. En el cuestionario MASRI se utilizaron escalas visuales analógicas (EVA) para determinar los índices de cumplimiento (0% a 100%) en la semana, en el mes y en el año previos. Se consideró que los pacientes cumplieron el tratamiento cuando los índices de adhesión fueron del 80% o más altos en el mes anterior. La MARS incluye cinco interrogantes que permiten conocer el comportamiento relacionado con el cumplimiento del tratamiento, con escalas de Likert de cinco puntos.

Las comparaciones entre los grupos se efectuaron con pruebas de la t, de la U de Mann-Whitney o de chi al cuadrado, según el caso. En primer lugar se establecieron las asociaciones entre la adhesión a la terapia a los diez años y las características de los enfermos (edad, sexo, índice de masa corporal [IMC], niveles basales de LDLc, antecedentes de enfermedad cardiovascular en parientes de primer grado, otras drogas utilizadas y momento de inicio del tratamiento [antes de los 11.5 años en las niñas y antes de los 13.5 años en los varones] y los efectos adversos), mediante modelos de regresión logística. En los modelos de variables múltiples se determinaron los factores predictivos independientes de la adhesión.

Resultados

Fueron evaluados 205 pacientes de los 214 enfermos reclutados en el estudio original. La edad promedio de esos 205 sujetos fue de 24 años y el 45.9% era de sexo masculino. El 37.1% de los enfermos (n = 76) tenían antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular.

El 82.4% de los pacientes (n = 169) todavía utilizaban fármacos hipolipemiantes: 105 (62.1%) recibían monoterapia con estatinas y 63 enfermos (37.3%) utilizaban estatinas en combinación con otros agentes hipolipemiantes (ezetimibe [n = 61] o colesevelam [n = 2]). Un paciente recibía únicamente colesevelam. La mayoría de los enfermos tratados con estatinas utilizaban pravastatina (29.6%) o atorvastatina (28.4%).

Ningún enfermo presentaba síntomas de enfermedad cardiovascular ni refirió antecedentes de eventos cardiovasculares durante los diez años de seguimiento. En ese período, los pacientes realizaron, en promedio, 9.9 consultas al especialista o al médico generalista.

Tres de los 205 pacientes interrumpieron la terapia por efectos adversos, de modo que la tolerabilidad fue del 98.5%. Estos tres sujetos refirieron síntomas gastrointestinales, dolores articulares y musculares o cefaleas. Globalmente, 40 enfermos (19.5%) presentaron 55 efectos adversos durante el seguimiento; los más frecuentes fueron los síntomas musculares (n = 19; 9.3%) y los trastornos gastrointestinales (n = 14; 6.8%). No se refirió ningún caso de rabdomiólisis o aumento de las enzimas hepáticas.

Para el análisis de adhesión se excluyeron las pacientes que interrumpieron la medicación por embarazo o lactancia.

En los 169 pacientes para este análisis, la mediana (rango intercuartílico [RIC]) de la adhesión en las escalas EVA en la semana, el mes y el año previos fue de 100% (90% a 100%), 95% (87% a 100%) y 90% (80% a 100%), respectivamente. El 78.7% de los pacientes ingirieron el 80% o más de la medicación en el mes anterior. Los pacientes que cumplieron la terapia presentaron niveles significativamente más bajos de colesterol total (p < 0.001), LDLc (p < 0.001) y triglicéridos (p < 0.001), en comparación con los sujetos sin adhesión al tratamiento. Los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) no difirieron sustancialmente entre los grupos (p = 0.62). Los enfermos con adhesión realizaron más visitas de control durante los diez años de seguimiento (10.5 controles, en comparación con 7.6 en los pacientes que no cumplieron el tratamiento; p = 0.001).

Entre los 40 individuos sin adhesión a la terapia, es decir aquellos que consumieron menos del 80% de la medicación indicada en el último mes, 15 ingirieron entre el 50% y el 75% de ésta; 19 enfermos (9.3%) abandonaron por completo el tratamiento (tres de ellos, por efectos adversos).

No se encontraron asociaciones significativas entre las características de los enfermos y la adhesión a la terapia con estatinas; en los modelos de variables múltiples, ningún factor predijo, de manera independiente, la adhesión.

La mediana del puntaje en la MARS fue de 24 (5 a 25); el 16.4% tuvo un puntaje de 25 (adhesión alta), el 35.3% tuvo una puntuación de 24 y el 40.4% tuvo 23 puntos o menos.

Discusión

En el presente estudio se analizó, por primera vez, la tolerabilidad y la adhesión al tratamiento prolongado con estatinas, en adultos jóvenes con HF que iniciaron la terapia en la niñez. El tratamiento con estatinas se toleró bien; sólo el 1.5% de los pacientes interrumpió la terapia por efectos adversos, en su mayoría de intensidad leve. El 82.4% de los enfermos evaluados mantenía el tratamiento al momento del estudio, con un índice de adhesión del 78.7%. Ninguna característica basal se asoció con el cumplimiento del tratamiento.

Numerosos trabajos clínicos confirmaron la eficacia del tratamiento con estatinas, en los pacientes con HF, en términos de la prevención de eventos cardiovasculares. Según un análisis de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, el índice de rabdomiólisis letal asociada con el uso de estatinas es de 0.15 por millón de prescripciones, de modo que la muestra del estudio pudo ser insuficiente para detectar esta complicación.

El 9.3% de los pacientes refirió síntomas musculares en alguna ocasión; la incidencia fue similar a la referida en un trabajo previo realizado con 7 924 enfermos tratados con dosis altas de estatinas (del 10.5%). Los síntomas fueron leves y aparecieron, por lo general, en el transcurso de los primeros meses posteriores al inicio del tratamiento. En dos revisiones de más de 35 trabajos, la frecuencia de mialgias fue del 1% al 5%, semejante a la encontrada en el grupo placebo. Sin embargo, por las diferencias metodológicas entre los estudios, los resultados son difíciles de comparar.

La consideración de criterios estrictos de inclusión y exclusión complica, asimismo, la aplicabilidad de los resultados a otras poblaciones. Sin embargo, los autores destacan que los niños con HF fueron reclutados entre 1997 y 1999, período durante el cual el Academic Medical Center era la única clínica de los Países Bajos y una de las pocas del mundo dedicada especialmente a la asistencia de estos enfermos, motivo por el cual la muestra pudo ser representativa de la población general con HF.

El hecho de que ningún paciente tratado alcanzó las cifras esperadas de LDLc motiva preocupación, por el mayor riesgo de eventos cardiovasculares. En un estudio previo, realizado en 1 249 enfermos, sólo el 21% alcanzó niveles de LDLc por debajo de 2.5 mmol/l.

En conclusión de los investigadores, los resultados del presente estudio indican que los enfermos con HF que inician el tratamiento hipolipemiante en la niñez (independientemente del comienzo antes o después de la pubertad) tienen buena adhesión a la terapia a largo plazo. El tratamiento con estatinas se toleró bien y sólo una minoría lo interrumpió por efectos adversos. No obstante, la terapia pareció subóptima en términos de la eficacia, un aspecto que deberá recibir especial atención en el futuro.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Pediatría