Toxicidad Cardíaca Relacionada los Tratamientos Actuales contra el Cáncer y los Mecanismos que la Producen

• AUTOR : Curigliano G, Mayer EL, Goldhirsch A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardiac Toxicity From systemic Cancer Therapy: A Comprehensive Review
• CITA : Progress in Cardiovascular Diseases 53(2):94-104, Sep 2010
• MICRO : La promoción de estrategias para la detección y el tratamiento de los eventos cardiovasculares relacionados con la quimioterapia es esencial en el seguimiento de los pacientes oncológicos.

Introducción

La exposición a la quimioterapia (sobre todo a las antraciclinas) puede provocar alteraciones cardíacas clínicamente irreversibles. La aparición de nuevos agentes biológicos, como los anticuerpos monoclonales y los inhibidores de la tirosinquinasa revolucionaron el tratamiento de distintas neoplasias. Si bien se considera que la toxicidad de las terapias dirigidas es menor y son bien toleradas, se requiere un período de seguimiento más prolongado para determinar si se relacionan con efectos adversos cardíacos.

La toxicidad cardíaca (TC) se puede manifestar mediante alteraciones asintomáticas y subclínicas (cambios electrocardiográficos, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) o eventos que ponen en riesgo la vida (insuficiencia cardíaca [IC] congestiva o síndrome coronario agudo). La evaluación de la prevalencia, el tipo y la gravedad de este tipo de toxicidad provocada por distintos tratamientos para el cáncer es un punto crítico en el seguimiento de los pacientes y en el desarrollo de nuevos fármacos.

El objetivo de esta revisión fue resumir la TC que producen los distintos agentes quimioterapéuticos y describir los mecanismos de toxicidad de cada uno de ellos.

Toxicidad cardíaca inducida por agentes antineoplásicos

Disfunción ventricular izquierda y la quimioterapia

La primera definición del efecto de las terapias antineoplásicas sobre la función ventricular izquierda la elaboraron los Cardiac Review and Evaluation Committee Supervising Trastuzumab Clinical Trials, que establecieron el diagnóstico de la miocardiopatía mediante los porcentajes en que disminuía la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y los síntomas y signos de IC congestiva que lo acompañaban. Actualmente, el concepto cambió y se toman como parámetro de miocardiopatía las reducciones mucho mayores en la FEVI (menor del 50% o inferiores al límite inferior de lo normal).

El uso de agentes quimioterapéuticos y de terapias moleculares dirigidas puede afectar el sistema cardiovascular mediante un efecto directo sobre la función cardíaca, o a nivel periférico, debido a alteraciones hemodinámicas (hipertensión o eventos tromboembólicos).

Las antraciclinas se emplean como terapia adyuvante del cáncer de mama y en el tratamiento sistémico de sarcomas, linfomas y leucemias. Actualmente no se cuenta con estimaciones serias acerca de la prevalencia de cardiotoxicidad inducida por estos agentes. Las posibles razones son las diferencias en los distintos grupos etarios y la falta de criterios para diagnosticarlos e informarlos.

La TC inducida por las antraciclinas puede ser aguda, subaguda o crónica. La TC aguda afecta a un porcentaje menor del 1% de los pacientes y se manifiesta inmediatamente después de la infusión de antraciclinas, mediante la disminución transitoria de la contractilidad cardíaca, que suele ser reversible. La forma crónica y progresiva de aparición temprana se presenta en el 1.6% a 2.1% de los sujetos durante el tratamiento o dentro del año posterior a la terapia, y depende de la dosis. La forma crónica progresiva y tardía tiene lugar un año después de haber concluido la terapia y es la más frecuente, compromete el 1.6% a 5% de los pacientes. Estas dos últimas formas no son reversibles. El riesgo de TC se incrementa con la dosis acumulada. Una revisión retrospectiva de 3 ensayos detectó una incidencia de IC del 26%, con dosis acumuladas de doxorrubicina de 550 mg/m2. Por esta razón, la dosis acumulada máxima recomendada de este fármaco es de 400 a 550 mg/m2. Con epirrubicina e idarrubicina, la incidencia de IC es menor.

Además de la dosis acumulada, otros factores de riesgo de TC inducida por antraciclinas son la administración en bolo, las dosis altas y únicas, los antecedentes de radioterapia previa, el uso concomitante de otros agentes con efectos cardiotóxicos, el sexo femenino, la enfermedad cardíaca subyacente, la edad y el paso del tiempo luego de la finalización del tratamiento. El mecanismo principal de la TC mediada por antraciclinas es la formación de radicales libres.

Los agentes alquilantes como la ciclofosfamida también se asocian con la disfunción ventricular izquierda y ésta compromete el 7% a 28% los sujetos tratados con este agente. También se informó la aparición de efusiones pericárdicas y miopericarditis. El riesgo de TC se relaciona con la dosis y habitualmente se presenta entre el primero y décimo día posteriores a la primera dosis de ciclofosfamida.

Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) son inhibidores de la polimerización de los microtúbulos y se los utiliza con frecuencia en el tratamiento de distintos tumores malignos. La incidencia de IC asociada con estos agentes según el análisis retrospectivo es relativamente baja (del 2.3% al 8% con docetaxel). Asimismo, un estudio que incluyó 46 pacientes mayores de 70 años, observó 5 casos de TC asociada con la administración semanal de paclitaxel contra el cáncer de mama.

Los anticuerpos monoclonales representan el paradigma de la terapia oncológica dirigida. Alrededor del 15% de los tumores malignos de mama expresan receptores de superficie HER2. El uso del anticuerpo monoclonal trastuzumab, dirigido contra estos receptores, revolucionó el tratamiento contra este tipo de cáncer (HER2 positivos). Las observaciones en pacientes con cáncer de mama metastásico revelaron un incremento en la frecuencia de disfunción ventricular con el tratamiento con trastuzumab, sobre todo cuando se utilizó junto con antraciclinas.

El mecanismo mediante el cual el trastuzumab produce TC estaría relacionado con la expresión de receptores HER2 en la superficie de los miocitos cardíacos y de la interacción entre el trastuzumab y las vías de señalización de estos receptores. Habitualmente, la TC asociada con este fármaco no depende de la dosis, no se asocia con cambios estructurales en la biopsia y suele ser reversible. Durante el seguimiento de los pacientes que presentaron disfunción cardíaca secundaria al trastuzumab se observó que la mayoría se recuperó luego de la administración de la medicación adecuada. El tratamiento con trastuzumab incrementó la población de sobrevivientes al cáncer de mama y el riesgo de presentar eventos cardíacos futuros. El seguimiento a largo plazo de los individuos expuestos a este agente y los resultados de los ensayos que evaluaron el tratamiento adyuvante con este fármaco durante un año podrían aportar información valiosa acerca de este riesgo.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Presenta actividad antineoplásica cuando se lo combina con la quimioterapia, por lo que fue aprobado para la terapia de distintos tumores sólidos (mama, riñón, colorrectal y renales). Hasta la fecha, la TC asociada con el uso de este anticuerpo es relativamente baja. Asimismo, los datos provenientes de los ensayos clínicos no sugieren un incremento significativo de la cardiotoxicidad asociada con el uso de bevacizumab, incluso cuando se lo utiliza junto con otros agentes cardiotóxicos. Sin embargo, todavía no se realizó el seguimiento de los pacientes que completaron el tratamiento con este fármaco, por lo que el perfil de seguridad en las mujeres que sobreviven al cáncer se desconoce. Con otros anticuerpos como rituximab o cetuximab, la frecuencia de TC no es relevante, quizá debido a la falta de reactividad cruzada contra los antígenos cardíacos.

El sunitinib y el sorafenib son inhibidores de la tirosinquinasa del receptor del VEGF y presentan reactividad cruzada contra otros receptores de factores de crecimiento, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Estos factores ejercen un papel importante en los carcinomas renales y hepatocelulares. A diferencia del bevacizumab, los antagonistas de estos receptores afectan en mayor medida la función cardíaca. Los informes recientes sugieren que la incidencia de la disminución asintomática de la FEVI es del 21% con estos agentes (con una caída de la fracción mayor del 20% en el 4% de los casos). Asimismo, en una revisión que incluyó 74 pacientes tratados con sunitinib o sorafenib se detectó que el 33.8% experimentó un evento cardíaco y el 9.4% presentó consecuencias graves. No obstante, todos los pacientes se recuperaron con el tratamiento específico. El análisis molecular del efecto del sunitinib sobre los miocitos cardíacos de roedores sugiere que los mecanismos que explican sus efectos cardiotóxicos son el daño mitocondrial y la apoptosis de estas células. Además, los eventos adversos relacionados con estos antagonistas se potencian cuando se utilizan junto con otras terapias cardiotóxicas.

La quimioterapia y la isquemia cardíaca

La isquemia cardíaca relacionada con la quimioterapia no es frecuente, aunque se registró un incremento del riesgo de síndrome coronario agudo con algunos agentes citotóxicos o terapias dirigidas contra el cáncer.

La incidencia de eventos cardíacos asociados con el 5-fluorouracilo (un antimetabolito) varía del 1% al 68%. La TC se manifiesta en forma temprana, entre el segundo y el quinto día del tratamiento. En el 68% de los pacientes, lo hace a través de cambios isquémicos en el electrocardiograma. Los mecanismos propuestos de la TC observada son la trombosis arterial coronaria, la arteritis y el vasoespasmo secundario a la exposición a estos agentes.

Los inhibidores de la polimerización de los microtúbulos, como el paclitaxel, se asociaron con la isquemia y el infarto de miocardio. Un estudio retrospectivo analizó los eventos cardíacos en 4 ensayos clínicos y detectó que el 5% de los pacientes presentó isquemia cardíaca. Asimismo, se registraron casos de infarto de miocardio en 0.5% de 98 mujeres que recibieron tratamiento con este agente contra el cáncer de ovario. También la isquemia de miocardio se relacionó con el uso de docetaxel.

Los inhibidores de la aromatasa forman parte del tratamiento del cáncer de mama positivo para receptores hormonales en mujeres posmenopáusicas. En ensayos que compararon estos inhibidores con el tamoxifeno se detectaron eventos cardiovasculares (infarto de miocardio e IC) relacionados con estos agentes. El mecanismo propuesto para que se produzcan estos eventos son cambios en el perfil lipídico.

En una evaluación del tratamiento con sunitinib, el 18% de 68 pacientes presentó aumento moderado en los niveles de troponinas, que podrían utilizarse como marcadores de la lesión de los miocitos cardíacos. No obstante, todavía se desconoce si este aumento se debe al efecto directo sobre el miocardio o a cambios en el flujo coronario, secundarios al tratamiento.

La hipertensión en los tratamientos contra el cáncer

Distintas investigaciones demostraron que la hipertensión es un evento frecuente cuando se emplean inhibidores del VEGF. La frecuencia de hipertensión estaría relacionada con el agente antiangiogénico indicado, el tipo de tumor y los factores que dependen del paciente, como la edad o las comorbilidades. El grado de hipertensión que se asocia con los inhibidores de la tirosinquinasa del receptor del VEGF depende de la afinidad de estos antagonistas por el receptor. Por ejemplo, la incidencia es menor del 10% cuando se utiliza sunitinib, que es un inhibidor menos potente, que cuando se emplean inhibidores más potentes como el cediranib. Con este último, la frecuencia de hipertensión puede alcanzar el 20% a 40%.

La hipertensión relacionada con los inhibidores de la angiogénesis responde bien al tratamiento antihipertensivo que se instaura en forma temprana. Los agentes antihipertensivos de elección son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes de los canales de calcio (dihidropiridinas). La terapia antihipertensiva temprana e intensiva ayuda al cumplimiento del esquema de tratamiento y reduce el riesgo de complicaciones graves (hipertensión maligna y leucoencefalopatía posterior reversible). Algunos datos recientes sugieren que la aparición de hipertensión es un marcador farmacodinámico de la respuesta a la terapia anti-VEGF. Los mecanismos propuestos para explicar este efecto asociado con la terapéutica señalan el desequilibrio de los factores neurohumorales, la aparición de rarefacción vascular o la alteración en el equilibrio del óxido nítrico vascular.

La prolongación del intervalo QT en la terapia contra el cáncer

La prolongación del intervalo QT puede dar origen a arritmias que ponen en riesgo la vida (torsades de pointes). La prolongación de este intervalo es el marcador principal para evaluar el riesgo de arritmia asociado con un fármaco y llevó a que distintos agentes antineoplásicos sean retirados del mercado.

El trióxido de arsénico es un fármaco que puede provocar la prolongación del intervalo QT y torsades de pointes; no obstante, es el único fármaco eficaz en las recaídas de la leucemia promielocítica (una enfermedad potencialmente mortal). Por lo tanto, mientras no se desarrollen otras alternativas terapéuticas, el trióxido de arsénico se mantiene como el tratamiento de elección, a pesar del riesgo de arritmias. La prolongación del intervalo QT no es permanente con la administración seriada y la duración de este intervalo puede retornar a los valores previos al tratamiento, antes de la siguiente serie de la terapia. Sin embargo, se registraron episodios de torsades de pointes dentro del primer mes de tratamiento, probablemente por la acumulación del fármaco en el tejido cardíaco. El control electrocardiográfico, de los electrolitos y de la medicación coexistente, junto con la identificación de los factores que podrían contribuir con la arritmia, hacen que la administración de trióxido sea más segura.

Otros agentes que pueden provocar la prolongación del QT son las antraciclinas y el tamoxifeno. Un estudio prospectivo que evaluó este efecto luego de la infusión de epirrubicina en 20 personas con linfoma no Hodgkin agresivo detectó que todos los sujetos presentaron prolongación de este intervalo luego de la infusión, aunque en 10 pacientes tratados con dexrazoxane el efecto se redujo en forma significativa. Por este motivo, los autores concluyeron que la quimioterapia con epirrubicina prolonga el intervalo QTc en forma temprana y que este efecto puede ser atenuado mediante la administración de dexrazoxane.

El mecanismo electrofisiológico que explica el efecto del tamoxifeno sobre el intervalo QT es el bloqueo de la corriente rectificadora de potasio. No obstante, en la práctica clínica no se registraron incrementos significativos de este intervalo o el aumento del riesgo de arritmias en la población tratada con este fármaco.

Conclusiones

Algunos de los tratamientos oncológicos actuales, sumamente eficaces, como la terapia con antraciclinas o trastuzumab, pueden incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares a corto o largo plazo. Debido a que estos agentes se utilizan con fines curativos resulta esencial la promoción de estrategias que permitan la detección del riesgo y su manejo y de los efectos tóxicos tardíos.

Asimismo, los autores concluyen que se requieren nuevas investigaciones acerca de la seguridad cardiovascular en los pacientes tratados con medicamentos oncológicos, que requieren del trabajo conjunto entre oncólogos y cardiólogos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología