Tratamiento Antiepiléptico Adyuvante con Lacosamida, Lamotrigina y Topiramato y Cambios en la Función Cognitiva

• TITULO : Tratamiento Antiepiléptico Adyuvante con Lacosamida, Lamotrigina y Topiramato y Cambios en la Función Cognitiva
• AUTOR : Helmstaedter C, Witt J
• TITULO ORIGINAL : The Longer-Term Cognitive Effects of Adjunctive Antiepileptic Treatment With Lacosamide in Comparison With Lamotrigine and Topiramate in a Naturalistic Outpatient Setting
• CITA : Epilepsy & Behavior 26(2):182-187, Feb 2013
• MICRO : Los resultados del estudio realizado en la práctica clínica indican que el perfil de efectos adversos cognitivos, valorados con escalas objetivas y de manera subjetiva, es similar para la lacosamida y la lamotrigina, y superior respecto del topiramato. Los hallazgos, sin embargo, deberán ser confirmados en ensayos futuros prospectivos a gran escala.

Introducción

Las drogas antiepilépticas (DAE) frecuentemente se asocian con compromiso cognitivo, el cual influye desfavorablemente sobre la calidad de vida (Qol por su sigla en inglés) y la adhesión al tratamiento prolongado, entre otras consecuencias. La lacosamida (LCM) es un una nueva DAE, aprobada en 2008, para ser usada como terapia adyuvante de las convulsiones de inicio parcial, en los adultos. Tres estudios clínicos a gran escala, controlados con placebo, en fase II/III, y con 1294 pacientes, demostraron que la LCM por lo general se tolera bien. Sin embargo, aunque los efectos adversos cognitivos fueron similares en los enfermos asignados a placebo y en los pacientes tratados con 200 y 400 mg por día de LCM, la frecuencia de estos trastornos aumentó en relación con la dosis de LCM, de 1.9% en los enfermos que recibieron 200 mg, a 8.5% en los pacientes tratados con 400 mg y 13.8% en los individuos asignados a 600 mg diarios (cabe destacar que esta dosis no ha sido aprobada).

Sin embargo, en los estudios clínicos mencionados la función cognitiva no ha sido bien evaluada; en un metanálisis reciente de 10 estudios clínicos controlados y aleatorizados sólo se analizó la alteración de la memoria y la asociación entre ésta y el uso de LCM y no fue significativa.

En el presente estudio, los autores tuvieron por objetivo determinar los efectos del tratamiento con LCM sobre la función cognitiva, para lo cual aplicaron mediciones neuropsicológicas estandarizadas. Además, los efectos se compararon con los de dos DAE, lamotrigina (LTG) y topiramato (TPM), asociadas con un perfil cognitivo más definido. De hecho, en diversos estudios previos, la LTG no se asoció con efectos cognitivos desfavorables, mientras que el TPM afectó considerablemente la función cognitiva, especialmente las funciones operativas asociadas con el lóbulo frontal. En tres trabajos con pacientes con epilepsia y sujetos sanos se confirmó la superioridad de la LTG respecto del TPM, en términos de la función cognitiva.

En Alemania, en el contexto del primer programa destinado a reducir los costos para los sistemas de salud, la industria farmacéutica debe demostrar la superioridad de los nuevos fármacos respecto de los agentes genéricos; de lo contrario, las nuevas drogas deben comercializarse al mismo precio que aquellos.

Pacientes y métodos

El estudio retrospectivo y longitudinal se llevó a cabo en el Departamento de Epilepsia de la Universidad de Bonn, en el cual se ha puesto en marcha un programa de monitorización rutinaria de la función cognitiva en relación con los cambios del tratamiento farmacológico. Para el análisis se evaluaron las historias de los pacientes ambulatorios sometidos a valoración cognitiva estandarizada, antes y durante el tratamiento con LCM, LTG y TPM. Se aplicaron mediciones objetivas de la función operativa y la memoria y escalas subjetivas para la valoración de la percepción de los efectos adversos y la calidad de vida.

La función operativa se conoció con el EpiTrack®, un instrumento específicamente diseñado para conocer los efectos de las DAE sobre este dominio. La escala incluye seis secciones: inhibición de la respuesta, velocidad visuomotora, flexibilidad mental, planificación visual y motora, fluidez verbal y memoria operativa; el puntaje global se calcula con ajuste por edad. Se dispone de valores de referencia obtenidos a partir de 689 sujetos sanos de 16 a 87 años, como también de índices confiables de cambio (reliable change índices [RCI, p < 0.1]) para la determinación de los cambios luego de 3 a 5 meses de tratamiento. El puntaje máximo posible de la escala es de 49 puntos; el deterioro cognitivo leve se define en presencia de 29 a 31 puntos, en tanto que 28 puntos o menos representan el umbral para establecer un deterioro cognitivo significativo. La ganancia de 3 puntos o la pérdida de 2 puntos en los RCI corregidos indican cambios pronunciados. Se ha comprobado la confiabilidad de este instrumento para conocer los efectos del tratamiento farmacológico y de la carga de dosis global, es decir el número de DAE utilizadas de manera simultánea. La memoria verbal se conoció por medio del Verbaler Lern-und Merkfähigkeitstest, la adaptación alemana del Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT). El desempeño de la función de la memoria se determina a partir de los resultados obtenidos en 383 sujetos sanos; las tres secciones (aprendizaje, memoria tardía y pérdida de los aspectos aprendidos en el curso del tiempo) se convierten en escalas de 1 a 7 puntos, con puntajes totales de 3 a 21 puntos. Luego del ajuste por edad, las puntuaciones de 14 a 18 se consideran normales, los puntajes superiores a 18 definen el desempeño por encima del promedio, mientras que los puntajes de 11 a 13 y de 10 o menos definen el deterioro leve y significativo, respectivamente. Los efectos adversos asociados con las DAE, referidos por los pacientes, se determinaron con una escala de 3 dominios: el de la función cognitiva (vigilancia, velocidad psicomotora, atención, fluidez verbal, comprensión verbal, búsqueda de palabras, memoria lejana, memoria reciente y memoria visuoespacial), el de la conducta (energía, depresión, ansiedad, agresión e irritabilidad) y el de síntomas físicos y fisiológicos (mareos, náuseas, aumento o disminución del peso corporal, disfunción sexual y libido). Las secciones se valoran en escalas de 0 a 3 puntos. La QoL se conoció con la versión alemana de la Quality of Life in Epilepsy (QOLIE) de 13 secciones (energía, humor, limitaciones sociales y laborales, problemas cognitivos y preocupaciones por las convulsiones, entre otras), cada una de ellas valorada con escalas de 5 puntos. Los cambios significativos de la QoL se definen en presencia de modificaciones por encima de una desviación estándar (> 11 puntos), en referencia a una muestra de 892 pacientes con epilepsia.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la chi al cuadrado, modelos de varianza (ANCOVA) y modelos de varianza para mediciones repetidas (MANCOVA), con ajuste según la edad, la edad de inicio de la epilepsia y el control de la epilepsia. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento se analizaron con pruebas de la t.

Resultados

Fueron analizados 44 pacientes tratados con LCM, 11 sujetos que recibieron LTG y 15 enfermos que utilizaban TPM. Se registraron diferencias entre los tres grupos de terapia en la edad (F = 3.80; p = 0.026) y la edad de inicio de la enfermedad (F = 3.19; p = 0.048). Si bien no se observaron diferencias importantes en otros aspectos, incluida la carga total de dosis, como dosis diaria definida (DDD), según la Collaborating Centre for Drugs Statistics Methology de la Organización Mundial de la Salud, la carga total de dosis utilizada en el momento del seguimiento (T2) fue desfavorable para la LCM (p < 0.1). La dosis diaria promedio de LCM, TPM y LTG, como terapias adyuvantes, fue de 345.5 ± 181.0 mg/día, 220 ± 125.1 mg/día y 230.7 ± 156.7 mg/día, respectivamente. El levetiracetam, la oxcarbazepina y el ácido valproico fueron las DAE utilizadas con mayor frecuencia.

En condiciones basales (T1), el 53% al 73% de la totalidad de los enfermos presentaban anormalidades de la función operativa, y el 36% al 68% tenían trastornos de la memoria verbal; entre el 46% y el 71% referían compromiso de la calidad de vida. En ese momento no se registraron diferencias significativas en estas mediciones entre los tres grupos de tratamiento.

Durante el período de observación de 45 ± 43 semanas (mediana de 32 semanas) se comprobó la remisión de las convulsiones en el 16% de los enfermos que recibieron terapia adyuvante con LCM, el 13% de los pacientes tratados con TPM y el 55% de aquellos que recibieron LTG (χ2 = 8.54; p < 0.014).

Los cambios en la función cognitiva, en función del momento de valoración y el grupo de tratamiento, y luego del ajuste según la edad de inicio de la epilepsia y la remisión de las convulsiones (modelos MANCOVA) revelaron una interacción muy significativa entre el grupo de tratamiento y el momento de la prueba EpiTrack® (F = 7.5; p = 0.001). Ninguna otra interacción alcanzó significado estadístico. Los enfermos tratados con TPM presentaron una declinación sustancial del desempeño en la prueba, mientras que los pacientes que recibieron LCM o LTG tuvieron cambios positivos no significativos.

El análisis de los cambios en la memoria verbal no mostró ninguna interacción importante (coeficiente de confiabilidad [test-retest]: F = 0.03 y p = 0.86; test-retest por edad de inicio de la epilepsia: F = 1.0, p = 0.32; test-retest por el control de las convulsiones: F = 0.13 y p = 0.71; y test retest por grupo de tratamiento: F = 1.20, p = 0.30).

El análisis de los datos individuales confirmó los hallazgos mencionados, ya que la función operativa declinó significativamente en el 53% de los pacientes tratados con TPM, en comparación con el 14% en el grupo de LCM y el 27% en el grupo de LTG.

Al analizar los cambios en la calidad de vida no se registraron interacciones importantes (test-retest: F = 0.03, p = 0.86; test-retest por edad: F = 0.01, p = 0.89; test-retest por edad de inicio de la epilepsia: F = 0.04, p = 0.82; test-retestpor el control de las convulsiones: F = 1.33, p = 0.25; test-retest por grupo de tratamiento: F = 0.17, p = 0.83).

Globalmente, la calidad de vida mejoró en el 9% al 13% de los enfermos y se deterioró en el 5% al 9% de los pacientes, sin diferencias significativas entre los grupos.

Al analizar la incidencia de efectos adversos cognitivos, de la conducta y fisiológicos referidos por los enfermos, en el grupo de LCM, la referencia de efectos adversos se mantuvo estable entre T1 y T2, con excepción de los problemas con la memoria reciente, los cuales se incrementaron. El TPM se asoció con mayor deterioro de la atención, la fluidez verbal, la comprensión, el hallazgo de palabras y la memoria visuoespacial. Además, los enfermos tratados con TPM presentaron pérdida importante del peso corporal. En el grupo de LTG, los cambios subjetivos no fueron significativos en el curso del tiempo.

Discusión

En el presente estudio se valoraron, por primera vez, los efectos cognitivos asociados con el tratamiento adyuvante con LCM, en el contexto de un nuevo programa para la monitorización de los efectos adversos cognitivos, relacionados con el uso de DAE. Los datos se obtuvieron en el ámbito de la práctica diaria y los esquemas terapéuticos fueron los seleccionados por los profesionales.

Los hallazgos confirman el mejor perfil cognitivo de la LCM, en comparación con el TPM; la LCM fue similar a la LTG, a pesar de que, en seis pacientes tratados con este último, las convulsiones remitieron. Si bien el TPM afectó adversamente el desempeño cognitivo, valorado con escalas objetivas y subjetivas, y se asoció con reducción del peso, no se encontraron diferencias importantes entre los tres fármacos en términos del estado de ánimo o los parámetros subjetivos de evolución psicológica.

El análisis de los cambios cognitivos en el transcurso del tiempo demostró que el agregado de LCM se asocia con efectos mínimos sobre la cognición, mientras que la incorporación de TPM al esquema terapéutico indujo una declinación importante de la función cognitiva. Más de la mitad de los pacientes del grupo de TPM (53%) presentaron disminuciones significativas en el EpiTrack®, en comparación con el 14% en el grupo de LCM, y el 27% en el grupo de LTG. Ningún paciente tratado con TPM presentó mejoría de las funciones operativas, mientras que el 23% y el 27% de los enfermos de los grupos de LCM y LTG, respectivamente, mejoraron.

Conclusión

Los hallazgos del presente estudio indican que la LCM no se asocia con efectos desfavorables sobre la función cognitiva. No obstante, los resultados deberán confirmarse en estudios futuros prospectivos, y a gran escala. Mientras tanto, es recomendable que la función cognitiva sea valorada de manera rutinaria en todos los enfermos que reciben nuevas DAE.

Especialidad: Bibliografía - Neurología