Tratamiento con Armodafinilo del Trastorno por Trabajo Nocturno

• TITULO : Tratamiento con Armodafinilo del Trastorno por Trabajo Nocturno
• AUTOR : Czeisler C, Walsh J, Roth T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Armodafinil for Treatment of Excessive Sleepiness Associated with Shit Work Disorder: A Randomiz
• CITA : Mayo Clinic Proceedings 84(11):958-972, Nov 2009
• MICRO : El tratamiento con 150 mg diarios de armodafinilo redujo significativamente la propensión al sueño y la somnolencia en pacientes con trastorno por trabajo nocturno, al tiempo que mejoró la memoria y la atención.

Introducción y objetivos

El trastorno por trabajo nocturno (TTN) es un trastorno del sueño incluido en el manual de Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño (ICSD, por su sigla en inglés). El trastorno se presenta en personas cuyos horarios laborales se superponen con los horarios de sueño nocturno e induce una discordancia en la alternancia vigilia/sueño, controlada por el marcapasos circadiano hipotalámico. En la mayoría de las personas afectadas, el desacople da por resultado un estado anormal de vigilia durante las horas de trabajo y un estado de insomnio durante las horas diurnas, pese a la privación de sueño. Los individuos más afectados pueden presentar períodos de sueño involuntario durante las horas de trabajo.

En los Estados Unidos, se calcula que aproximadamente el 15% de los adultos trabajan durante las horas de la noche. Un tercio de estos trabajadores admiten quedarse dormidos al menos una vez por semana durante las horas de trabajo, en el viaje hacia el trabajo o en el viaje de regreso a casa. Se ha informado que el 56% de los conductores profesionales de camiones experimentan episodios somnolencia al volante, especialmente durante los viajes nocturnos. En otro estudio reciente sobre 2570 adultos con trabajos nocturnos, se encontró que el 44.8% de los que trabajaban en horarios nocturnos fijos y que el 35.8% de los trabajadores nocturnos intermitentes informaron somnolencia excesiva (puntaje ≥ 10 en la escala Epworth), mientras que el 18.5% y el 15.7% comunicaron insomnio moderado o insomnio grave, respectivamente.

El trabajo nocturno puede alterar la salud de los individuos, así como su desempeño ocupacional y su bienestar social. Los pacientes con TTN tienen mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, úlceras, depresión, accidentes relacionados con la somnolencia y ausentismo, en comparación con trabajadores sin TTN.

Un estudio controlado y aleatorizado mostró que el modafinilo, un fármaco inductor del estado de alerta, en dosis de 200 mg, mejora la capacidad de alerta y de atención en pacientes con TTN. Sin embargo, a pesar de una vida media de 15 horas, los efectos no se mantienen durante toda la noche. El modafinilo es un compuesto racémico que contiene 2 enantiómeros con diferente vida media: el R-modafinilo (armodafinilo; vida media: 15 horas) y el S-modafinilo (vida media: 3 horas a 4 horas). Datos preliminares en voluntarios sanos indican que el armodafinilo brinda mayor alerta y mejor desempeño neuroconductual durante el trabajo nocturno, en comparación con el modafinilo.

La hipótesis de los investigadores fue que las concentraciones plasmáticas más elevadas de armodafinilo en la última parte del turno nocturno beneficiarían a los pacientes con TTN. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y la seguridad del armodafinilo en pacientes con somnolencia excesiva asociada con TTN de intensidad moderada o grave.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio multicéntrico de 12 semanas, de grupos paralelos, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con un placebo, realizado en 42 centros en los Estados Unidos y Canadá, en 2004. El protocolo fue aprobado por los comités de ética de cada institución y los participantes firmaron un consentimiento informado.

Los participantes fueron evaluados inicialmente mediante la escala Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Después de una secuencia de al menos 3 turnos nocturnos, los pacientes fueron evaluados en el laboratorio de sueño y fueron asignados al grupo de tratamiento o al grupo placebo. Posteriormente, los participantes fueron evaluados en las semanas 4, 8 y 12 del estudio.

Se incluyeron hombres y mujeres de entre 18 años y 65 años de edad que trabajaban 5 o más turnos nocturnos por mes (turnos de hasta 12 horas, con ≥ 6 horas de trabajo entre las 10 de la noche y las 8 de la mañana, y ≥ 3 turnos en noches consecutivas). Los sujetos debían tener un puntaje ≥ 4 en la escala CGI-S. Los síntomas incluían las horas de trabajo y las horas de traslado hacia el trabajo y desde el trabajo hacia casa. Los criterios de incorporación al estudio incluían el diagnóstico de TTN, de acuerdo con los criterios de la ICSD: somnolencia excesiva por ≥ 3 meses durante el turno nocturno, latencia del sueño ≤ 6 minutos en la prueba Multiple Sleep Latency Test (MSLT) e insomnio (eficiencia de sueño diurno ≤ 87.5% en la polisomnografía de 8 horas).

Se excluyeron los pacientes con enfermedades psiquiátricas, con adicciones, con afecciones asociadas con somnolencia, con hipersensibilidad conocida al modafinilo, con consumo de cafeína mayor de 600 mg/día, las embarazadas o aquellos en tratamiento con fármacos no autorizados por el protocolo.

Los participantes fueron asignados en forma aleatoria, en una relación 1:1, para recibir armodafinilo (150 mg) o un placebo, entre 30 minutos y 60 minutos antes de comenzar el turno nocturno. Los pacientes y el personal involucrado en el estudio permanecieron enmascarados a la asignación.

La tendencia al sueño fue evaluada por MSLT en sesiones electrofisiológicas cada 2 horas, por 2 operadores diferentes. La escala Clinical Global Impressions of Change (CGI-C) fue utilizada para evaluar los cambios en la gravedad de los síntomas. Los pacientes estimaron su propia somnolencia mediante la escala Karolinska Sleepiness Scale (KSS). La prueba de evaluación cognitiva Cognitive Drug Research (CDR) fue aplicada durante la evaluación. La CDR incluye pruebas de memoria y de atención. Los estudios polisomnográficos fueron realizados en forma estandarizada. Se registraron los eventos adversos a lo largo del estudio.

La hipótesis principal de los investigadores fue que el armodafinilo aumentaría la latencia promedio del sueño y mejoraría el estado clínico general en pacientes con somnolencia excesiva debida al TTN. La estimación del tamaño muestral se hizo sobre la base de datos de ensayos clínicos previos. Se determinó que un número de 108 pacientes por cada grupo de tratamiento tendría una potencia del 85% para detectar una diferencia de 1.5 minutos en el promedio de latencia de sueño entre el grupo de tratamiento y el grupo placebo. La muestra tendría también una potencia del 90% para detectar una diferencia del 25% en la proporción de pacientes con mejoría en el puntaje CGI-C.

Las características demográficas basales se informaron con estadísticas descriptivas. Las variables demográficas continuas fueron comparadas con ANOVA. Las variables categóricas fueron comparadas con la prueba de Pearson o con la prueba exacta de Fisher. La latencia promedio del sueño, el puntaje KSS y el puntaje CDR se analizaron con ANOVA. Los datos de la escala CGI-C se analizaron con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel. La comparación de los grupos de tratamiento se hizo con la prueba del orden de Wilcoxon. Todas las pruebas fueron bilaterales y el valor de significación elegido fue p = 0.05.

Resultados

De los 747 adultos preseleccionados, 254 cumplieron los criterios de inclusión y 245 (96%) recibieron, al menos, una dosis del fármaco. Las características basales de los grupos fueron similares. El 56% de los pacientes (138/245) fue considerado moderadamente enfermo; el 44% (107/245), muy enfermo. La mayoría de los pacientes (87%) eran trabajadores nocturnos permanentes, provenientes principalmente del área de la salud y de la asistencia social.

El número de noches (media [desviación estándar]) que los pacientes recibieron la medicación en estudio fue de 42.4 (19.3) en el grupo de armodafinilo y de 39.2 (18.2) en el grupo placebo. El 28% (68/245) de los pacientes se retiró del estudio (30 en el grupo de armodafinilo y 38 en el grupo placebo); los motivos principales fueron efectos adversos, retiro del consentimiento, pérdida en el seguimiento, inobservancia del protocolo y otros motivos. Ningún paciente abandonó el estudio por falta de efectividad.

El armodafinilo mejoró la latencia del sueño de 3.1 (4.5) minutos a 5.3 (5.0) minutos, en comparación con el grupo placebo (0.4 [2.9] minutos a 2.8 [2.9] minutos, p < 0.001). El 79% (9/112) de los pacientes tratados con armodafinilo mejoraron el puntaje CGI-C en la visita final, en comparación con el 59% (61/104) de los sujetos en el grupo placebo (p = 0.001).

El nivel de somnolencia informado por los pacientes con la escala KSS fue significativamente menor en el grupo de armodafinilo, en comparación con el grupo placebo. Las pruebas de memoria (recuerdo de palabras y velocidad) y las pruebas de atención fueron significativamente superiores en el grupo de armodafinilo.

Se consideraron los efectos adversos informados por al menos 5% de los pacientes. Los eventos adversos más frecuentes en el grupo de armodafinilo fueron cefaleas (12%), náuseas (7%), nasofaringitis (6%) y ansiedad (5%), frente a 10%, 3%, 3% y 2%, respectivamente, en el grupo placebo. La mayoría de los efectos adversos fueron considerados leves o moderados. Los eventos adversos graves (diarrea, lumbalgia, ideación suicida) fueron más frecuentes en el grupo de armodafinilo (n = 12) que en el grupo placebo (n = 3). Los cambios en los estudios de laboratorio o signos vitales o distintas variables del sueño no fueron significativos.

Discusión y conclusiones

El tratamiento con 150 mg diarios de armodafinilo redujo significativamente la propensión al sueño y la somnolencia en pacientes con TTN durante las horas del turno nocturno, al tiempo que mejoró la memoria y la atención. El tratamiento se asoció también con mejoría de los síntomas generales durante todo el tiempo del estudio.

El tiempo de latencia del sueño, medido por la prueba MSLT, ha sido también utilizado para evaluar la somnolencia en otras enfermedades que cursan con este síntoma, como la narcolepsia , la apnea obstructiva del sueño y el síndrome de las piernas inquietas. En estos pacientes, el tratamiento con modafinilo mejora la somnolencia excesiva y se asocia con mejoría de la calidad de vida. Los autores consideran que los resultados de esta investigación coinciden con los datos referidos, aunque no existen estudios comparativos entre modafinilo y armodafinilo.

La somnolencia excesiva deteriora el desempeño en varias tareas, incluidas aquellas que involucran el desempeño psicomotor o las funciones cognitivas, como la memoria y la atención. Si las tareas implican responsabilidades sobre las vidas de otras personas (trabajadores de la salud, conductores de vehículos), el trastorno toma las dimensiones de un problema de salud pública. En este estudio, los resultados indican una mejoría en la capacidad de atención en el grupo tratado con armodafinilo, en comparación con el grupo placebo. Se observó también una mejoría significativa en la memoria de largo plazo y en la velocidad de memoria. Las mejorías se hicieron extensivas a las horas de desplazamiento entre el hogar y el lugar de trabajo.

El armodafinilo fue bien tolerado y no afectó en forma adversa el sueño diurno. No se hallaron efectos importantes en los parámetros de laboratorio, en el polisomnograma ni en el electrocardiograma.

Los autores reconocen algunas limitaciones del estudio. La mayoría de los participantes eran trabajadores nocturnos permanentes, por lo que los resultados no son generalizables a otros trabajadores nocturnos intermitentes. La muestra no incluyó trabajadores que comienzan su horario laboral muy temprano en la mañana, que pueden también ser un grupo de riesgo. El estudio no analizó la efectividad de diferentes dosis ni la influencia de intervenciones terapéuticas complementarias.

En conclusión, el armodafinilo (150 mg/día) mejoró significativamente la propensión al sueño, la somnolencia, la memoria y la atención durante las horas de trabajo nocturno y durante el tiempo del traslado en pacientes con TTN, con buena tolerabilidad y sin alterar el sueño diurno.

Especialidad: Bibliografía - Neurología