Tratamiento con Eltrombopag de los Pacientes con Púrpura Trombocitopénica Idiopática

• AUTOR : Zhang Y, Kolesar J
• TITULO ORIGINAL : Eltrombopag: An Oral Thrombopoietin Receptor Agonist for the Treatment of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura
• CITA : Clinical Therapeutics 33(11):1560-1576, Nov 2011
• MICRO : El eltrombopag es un agonista de los receptores de trombopoyetina que ha sido aprobado para el tratamiento de los pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática crónica, con recidiva o refractaria. La terapia de este fármaco se ha relacionado con incremento del recuento de plaquetas, reducción de la incidencia de hemorragias y optimización de la calidad de vida.

Introducción y métodos

La púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) es una enfermedad autoinmunitaria adquirida, en la cual se describe menor producción de plaquetas o bien incremento de la destrucción de estas células, como consecuencia de la síntesis de anticuerpos contra las plaquetas o sus precursores. La incidencia de PTI es de 9.5 casos cada 100 000 personas al año; la mitad de los pacientes son pediátricos. La PTI puede ser primaria o secundaria a otras afecciones; en relación con su evolución, se observan casos agudos (hasta 3 meses), persistentes (3 a 12 meses) o crónicos (más de 1 año). Mientras que en adultos se verifica un curso crónico, la aparición de la PTI en niños se asocia con un inicio abrupto, pero con resolución espontánea en el 70% de los casos.

Si bien el diagnóstico se propone de forma arbitraria ante un recuento de plaquetas inferior a 100 x 10⁹ elementos/litro, los pacientes con PTI no requieren tratamiento a menos que los niveles de plaquetas se sitúen por debajo de 30 a 50 x 10⁹ células/litro, o ante el incremento del riesgo de hemorragia. La terapia habitual consiste en el uso de inmunomoduladores, como los corticoides e inmunoglobulinas por vía intravenosa; a pesar de las altas tasas de respuesta, los índices de remisión sostenida son bajos y estos fármacos se asocian con toxicidad que limita su uso a largo plazo. La combinación de rituximab con dexametasona, así como la esplenectomía, constituyen también opciones de tratamiento.

Como contrapartida, los estimulantes de la síntesis de plaquetas representan una posibilidad alternativa para el abordaje de los pacientes con PTI. La producción y maduración de las plaquetas es regulada en condiciones fisiológicas por la trombopoyetina. Si bien la primera generación de análogos de este factor estimulante no resultó exitosa, se dispone en la actualidad de agonistas de los receptores de trombopoyetina (eltrombopag y romiplostim), aprobados para el enfoque de los sujetos con PTI crónica sin respuesta a la terapia inicial con corticoides o inmunoglobulinas. En esta revisión de las base de datos Cochrane Central Register of Clinical Trials, Pubmed y Cochrane Database of Systemic Reviews, se presenta la farmacología clínica, la eficacia y la toxicidad del eltrombopag, sobre la base de 153 publicaciones disponibles.

Farmacología

El eltrombopag es una molécula con capacidad para activación de los receptores de trombopoyetina. La interacción del fármaco con el receptor desencadena la activación de tirosinquinasas citoplasmáticas, las cuales inician la señalización de diversos procesos intracelulares relacionados con la proliferación de los megacariocitos y la diferenciación de las plaquetas. A diferencia de la trombopoyetina recombinante o del romiplostim, el eltrombopag no compite con estos ligandos por el receptor. Además, si bien este fármaco incrementa el recuento plaquetario, no presenta efectos sobre la funcionalidad de las plaquetas.

La administración de una dosis de 75 mg de eltrombopag por vía oral se asocia con una biodisponibilidad del 52% cuando se indica en ayunas. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 2 a 6 horas en voluntarios sanos. La mayor parte del fármaco se une con proteínas plasmáticas, con una concentración intracelular de 50% a 79% de los niveles circulantes. El metabolismo del eltrombopag se efectúa por oxidación mediada por las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C8, con posterior conjugación con ácido glucurónico. El 80% del eltrombopag se excreta en forma de metabolitos, con predominio de eliminación fecal.

En modelos experimentales farmacodinámicos, se ha notificado una relación lineal y dependiente de la dosis para la respuesta al tratamiento con eltrombopag. El incremento del recuento de plaquetas se observa hacia el quinto día, con niveles máximos a los 15 días y retroceso a los valores iniciales a los 12 días de la suspensión de la terapia. En estos protocolos, se confirmó la ausencia de efectos del eltrombopag sobre la funcionalidad de las plaquetas, en términos de la agregación de estas células.

En ensayos clínicos, se ha informado que los pacientes de origen asiático se caracterizan por mayores concentraciones circulantes de eltrombopag, que se atribuyen a polimorfismos en los genes que codifican las enzimas relacionadas con el metabolismo de este fármaco. Asimismo, en sujetos con insuficiencia hepática se considera razonable la reducción de la dosis administrada, en función del menor metabolismo del eltrombopag. Sobre la base de estos datos, se propone una dosis inicial en pacientes adultos de 50 mg en una toma diaria, con la excepción de los individuos de etnia asiática o con disfunción hepática moderada a grave, en quienes la dosis sugerida es de 25 mg/día.

Interacciones farmacológicas

En función de los resultados de estudios clínicos con voluntarios sanos, se destaca que la administración de eltrombopag se efectúa con al menos 4 horas de diferencia con respecto a los alimentos con alto contenido en calcio o de suplementos o fármacos con hierro, calcio, aluminio, magnesio, selenio y zinc.

Igualmente, el eltrombopag es un inhibidor del transportador OATP1B1 de aniones orgánicos. Por consiguiente, se recomienda la disminución preventiva de la dosis de otros sustratos de este transportador en sujetos que reciben eltrombopag (levotiroxina, atorvastatina, simvastatina, valsartán, metotrexato). Asimismo, si bien el eltrombopag no se ha definido como un inductor o inhibidor de la mayoría de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450, se admite la necesidad de precaución ante la indicación o el cambio de dosificación de sustratos de la isoenzima CYP2C8 (amiodarona, paclitaxel, pioglitazona, rosiglitazona).

Eficacia

En un primer protocolo en fase II, de diseño aleatorizado y controlado, se evaluó la eficacia de distintas dosis de eltrombopag en una cohorte de 117 pacientes adultos con recaída o falta de respuesta a la terapia de la PTI, con un recuento de plaquetas inferior a 30 x 10⁹células/litro. Se demostró que el tratamiento se asociaba con aumento de la cantidad de plaquetas y reducción del riesgo de hemorragia en forma dependiente de la dosis. En un posterior ensayo multicéntrico en fase III, participaron sujetos de similares características, que fueron estratificados en función de los tratamientos previos, incluida la esplenectomía, y del recuento plaquetario. La administración de 50 mg diarios de eltrombopag se asoció con un incremento de las plaquetas circulantes, que no se relacionó con los parámetros de la estratificación sugerida. La incidencia de hemorragias fue significativamente menor en el grupo de tratamiento, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Asimismo, en el estudio Repeat Exposure to Eltrombopag in Adults with ITP (REPEAT), de diseño abierto y posterior a la comercialización, se evaluó el efecto de la dosificación intermitente de 3 ciclos del fármaco, en términos de las propiedades farmacodinámicas y la durabilidad de la respuesta. Se describió optimización del recuento plaquetario después de un primer ciclo (50 mg diarios por 6 semanas, con suspensión durante 4 semanas) en el 80% de los enfermos. El 87% de los pacientes con respuesta positiva en el primer ciclo presentaron resultados satisfactorios también en los ciclos posteriores. Se agrega que se encuentra actualmente en curso el único estudio clínico de terapia con eltrombopag en pacientes pediátricos con recidiva o falta de respuesta al tratamiento de la PTI.

Igualmente, se ha informado que el eltrombopag es una alternativa eficaz para la terapia de la trombocitopenia secundaria a cirrosis en pacientes con hepatitis C, lo que permite iniciar y completar los esquemas de tratamiento antiviral. Se acota que el eltrombopag podría constituir una opción para el enfoque de la trombocitopenia de los individuos con leucemia o síndromes mielodisplásicos. En función de los datos preclínicos disponibles, se encuentran en curso protocolos para definir la tolerabilidad y seguridad de este tratamiento en estudios clínicos.

Efectos adversos y advertencias

La terapia con una dosis diaria de 50 mg de eltrombopag por hasta 6 meses parece bien tolerada. De acuerdo con un análisis combinado de los datos de los ensayos controlados en fase II o III, la prevalencia de efectos adversos resultó similar para el uso de placebo o el tratamiento con eltrombopag, con la excepción de la mayor proporción de náuseas y vómitos en los grupos de intervención. La gravedad e incidencia de estas reacciones no fue dependiente de la dosis administrada y no motivó la interrupción o la reducción de la dosificación. Además, en función de los datos del estudio EXTEND, se propone la disminución de la dosis inicial de eltrombopag en sujetos con insuficiencia hepática moderada a grave, así como la medición de las transaminasas séricas y los parámetros de función hepática en todos los pacientes en forma periódica. Si bien los datos preclínicos y el mecanismo de acción del eltrombopag podrían favorecer la aparición de mielofibrosis, no se ha confirmado una mayor incidencia o gravedad de este efecto adverso en los estudios disponibles. Asimismo, a diferencia de la primera generación de agonistas de la trombopoyetina, el eltrombopag no parece reducir el umbral de activación plaquetaria, que podría manifestarse clínicamente como trombosis.

Conclusiones

El eltrombopag es un agonista de los receptores de trombopoyetina que ha sido aprobado para el tratamiento de los pacientes con PTI crónica con recidiva o refractaria. En ensayos controlados con placebo, la administración diaria de este fármaco por hasta 6 meses se ha relacionado con beneficios en términos del incremento del recuento de plaquetas, reducción de la incidencia de hemorragias y optimización de la calidad de vida. Se admite la necesidad de más estudios acerca de la aplicación del eltrombopag en el enfoque de la trombocitopenia por otras causas, así como la definición del riesgo de hepatoxicidad, trombosis o mielofibrosis con el uso de este fármaco a largo plazo.

Ref : HEMATO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Hematología