Tratamiento con Treprostinil de la Isquemia Digital Grave en la Esclerodermia: Presentación de un Caso

• AUTOR : Engel G, Rockson S
• TITULO ORIGINAL : Treprostinil for the Treatment of Severe Digital Necrosis in Systemic Sclerosis
• CITA : Vascular Medicine 10: 29-32, Feb 2005
• MICRO : El caso presentado brinda un ejemplo del control eficaz de la isquemia digital con treprostinil a corto plazo y en la terapia de mantenimiento a largo plazo.

Introducción

La esclerosis sistémica o esclerodermia y el fenómeno de Raynaud son causa de úlceras digitales (UD) dolorosas en los dedos de las manos y los pies. Las UD pueden complicarse con infección grave, gangrena o amputación. El tratamiento de sostén comprende antibióticos y el cuidado de la herida. Se ha observado que la intervención quirúrgica con simpatectomía digital no aportó beneficios uniformes y que la terapia clínica se dirige a la condición subyacente. Ningún tratamiento ha demostrado tener probada eficacia; no obstante, el uso de prostanoides parece promisorio, aunque requiere mayores evaluaciones antes de incorporarse como opción terapéutica.

En esta oportunidad se informa el caso clínico de una mujer con UD graves asociadas con esclerosis sistémica, que recibió tratamiento con treprostinil.

Presentación del caso

Mujer de 35 años, con diagnóstico de fenómeno de Raynaud de 2 años de evolución. En los meses subsiguientes presentó ulceración y necrosis de partes blandas de los dedos. La angiografía mostró vasos proximales normales, aunque confirmó la presencia de arterias digitales distorsionadas y ocluidas. No hubo otros estigmas inflamatorios y se detectaron anticuerpos antinucleares fluorescentes y anticentrómero. El diagnóstico fue esclerodermia limitada; también se consideró el diagnóstico de vasculitis. El tratamiento clínico inicial de la esclerodermia comprendió prednisona y metotrexato, mientras que se utilizaron antagonistas de los canales de calcio y alfa adrenérgicos para el fenómeno de Raynaud, pero sin resultados satisfactorios. Se realizó simpatectomía y bloqueo del ganglio estrellado, con mejoría de las lesiones cutáneas y disminución del dolor asociado con la isquemia. Seis meses antes de la derivación a la institución donde se desempeñaban los autores (Stanford University School of Medicine), la paciente presentó una ulceración distal del segundo dedo izquierdo, sin señales de flujo en las arterias digitales de la base de los dedos de ambas manos en la ecografía con Doppler. La angiografía corroboró el compromiso vascular significativo, con oclusiones vasculares digitales bilaterales múltiples. Se realizó un bloqueo del simpático cervical izquierdo, sin mejoría de los síntomas ni curación de la ulceración. El dolor fue progresivo y no calmó con narcóticos; se llegó a considerar la amputación.

En la consulta inicial en la Stanford University School of Medicine se documentó la UD en el segundo dedo izquierdo y se observaron cambios cutáneos difusos y ulceración incipiente del cuarto dedo derecho, con cianosis en ambos dedos. Se inició terapia tópica con oxígeno hiperbárico y luego de un mes no hubo alivio del dolor; se observó la progresión de las lesiones. En el segundo dedo izquierdo se detectó pus y cambios gangrenosos, a pesar de la terapia antibiótica. Se inició treprostinil en infusión subcutánea en una dosis de 1.25 ng/kg/min, que se aumentó a 1.25 ng/kg/min cada 7 días. La respuesta fue muy buena: un día luego de la infusión volvió a los dedos la coloración rosada normal. En el día 4, la paciente recuperó el calor en las extremidades y algunas áreas de los lechos ungueales recuperaron su color rosado por primera vez en meses. Los requerimientos de analgesia disminuyeron significativamente durante la primera semana de terapia. El día 12 se observó una mejoría marcada; se detectaron áreas pequeñas de escaras secas en el segundo y cuarto dedos, pero la mejoría fue sustancial. La dosis máxima de 15 ng/kg/min de treprostinil se alcanzó en la semana 12 y el tratamiento se mantuvo por 16 semanas hasta la curación completa de las lesiones.

Los efectos adversos del treprostinil comprenden dolor y hematomas en el sitio de infusión, erupciones cutáneas, cefaleas, diarrea, náuseas, disnea, fatiga y reacciones alérgicas. La paciente presentó diarrea que mejoró gradualmente con la terapia prolongada. Además, apareció sensibilidad, hiperpigmentación e induración en los sitios abdominales de infusión, pero no se observaron cuando se colocaron en los brazos. Hubo recurrencia de una lesión en el cuarto dedo derecho, por lo cual se implementó la terapia de mantenimiento cada 15 días. La tolerabilidad del tratamiento luego de un año de seguimiento fue sostenida y la respuesta terapéutica, excelente.

Discusión y conclusión

El caso presentado demostró una respuesta excelente de la isquemia digital grave al tratamiento con treprostinil, iniciado como última medida para evitar la amputación. En los EE.UU., al momento del estudio (2005), se encontraban disponibles dos prostanoides: el epoprostenol y el treprostinil, mientras que Europa contaba también con el iloprost, un análogo de la prostaciclina. La ventaja del treprostinil reside en que no requiere infusión por vía intravenosa y se administra por infusión subcutánea continua. Los prostanoides para administración intravenosa se utilizan principalmente en la hipertensión pulmonar primaria y el vasodilatador más potente para esta indicación es el epoprostenol. El primer informe sobre la respuesta terapéutica a una prostaglandina E₁ (PGE₁) en la isquemia de miembros fue una descripción de 5 casos con arterioesclerosis obliterante avanzada de miembros inferiores; en todos ellos se observó mejoría. Los resultados de 12 estudios aleatorizados, a doble ciego, de tipo abierto y a largo plazo demostraron mejoría en alguna categoría -alivio del dolor en reposo, consumo de analgésicos o curación de la úlcera- cuando la infusión intraarterial de PGE1, ciprosteno o iloprost se comparó con la intravenosa en el contexto de la isquemia crónica avanzada de las extremidades. En un metanálisis de 6 ensayos controlados y aleatorizados con iloprost en la isquemia grave de miembros se documentó un aumento significativo en el número de pacientes sin amputaciones a los 6 meses, así como la curación de las úlceras y el alivio del dolor en forma significativa con respecto al placebo.

Las investigaciones sobre el papel de los prostanoides en la isquemia digital son pocas, pero demostraron beneficios. El iloprost mostró una tendencia a la mejoría en el flujo circulatorio digital y en la disminución del número y la gravedad de los episodios de fenómeno de Raynaud en la esclerosis sistémica. Los pacientes con UD presentaron mejorías sintomáticas y curación de las úlceras con iloprost. El iloprost por vía intravenosa fue capaz de evitar la gangrena inminente y lograr la curación completa de las UD isquémicas en varios pacientes. En 30 sujetos, el tratamiento a largo plazo (mediana 3 años), con mantenimiento de las infusiones cada 3 semanas, fue eficaz en las úlceras isquémicas y el fenómeno de Raynaud. Los prostanoides mostraron efectos beneficiosos en la macrocirculación y la microcirculación, con vasodilatación, aumento los niveles intracelulares de adenosín monofosfato cíclico y en la prevención de la proliferación de las células del músculo liso vascular. Las alteraciones microcirculatorias en la esclerosis sistémica parecen relacionarse con un proceso fibrótico iniciado por la infiltración perivascular de células mononucleares, con agregación plaquetaria, activación de los leucocitos y disfunción endotelial asociadas. El iloprost demostró reducir la activación de las células endoteliales y la cascada de la coagulación, lo cual explicaría la mejoría en la funcionalidad microvascular y los beneficios clínicos a largo plazo.

Como limitaciones del caso presentado, se señala que si bien la mejoría en las lesiones digitales parece relacionada directamente con el tratamiento con treprostinil, no se contó con datos objetivos sobre el incremento en el flujo circulatorio digital y su correlación con la curación. La paciente presentaba esclerodermia limitada y los otros tipos de esclerosis sistémica pueden responder de modo diferente.

Según los investigadores, es necesaria la realización de más estudios con mayor número de pacientes para poder establecer el papel del treprostinil en el tratamiento de la necrosis digital en la esclerosis sistémica. También deben considerarse otras opciones como el bosentán por vía oral, un antagonista dual de los receptores de endotelina que mostró resultados promisorios en las UD en la esclerodermia en estudios preliminares.

En conclusión, el treprostinil muestra los beneficios potenciales del iloprost, con la ventaja de su administración subcutánea controlada por el paciente. El caso presentado brinda un ejemplo del control eficaz de la isquemia digital con treprostinil a corto plazo y en la terapia de mantenimiento a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica