Tratamiento de la Disquinesia Tardía Sintomática

• TITULO : Tratamiento de la Disquinesia Tardía Sintomática
• AUTOR : Qayyum Rana A, Chaudry Z, Blanchet P
• TITULO ORIGINAL : New and Emerging Treatments for Symptomatic Tardive Dyskinesia
• CITA : Drug Design, Development and Therapy 7:1329-1340, Nov 2013
• MICRO : La disquinesia tardía es una complicación motora frecuente y potencialmente irreversible del uso crónico de bloqueantes de los receptores dopaminérgicos. Si bien no hay terapias aprobadas para este efecto adverso, existen varias estrategias potencialmente útiles para los pacientes afectados.

Introducción

La disquinesia tardía es una complicación del tratamiento con antagonistas dopaminérgicos, especialmente antipsicóticos y metoclopramida, o agonistas dopaminérgicos (usados para tratar la enfermedad de Parkinson) a largo plazo. Esta alteración suele observarse mucho tiempo luego del inicio del tratamiento, y cursa con movimientos involuntarios, anormales y característicos, de la lengua, los labios, la cara, el torso y las extremidades: protrusión de la lengua, chupeteo, fruncimiento de labios, movimientos de masticación o muecas, tecleo con los dedos, propulsión del tronco o la pelvis, extensión o flexión de tobillos y dedos del pie, respiraciones irregulares y diversos tipos de vocalizaciones. La presencia de disquinesia tardía en pacientes con esquizofrenia se asocia con 12.3% menor calidad de vida en comparación con individuos sin esta complicación, y cuando esta es grave se relaciona además con mayor deterioro de la calidad de vida, especialmente en ancianos (en ellos el síntoma aparece más rápidamente y suele ser irreversible). Se han identificado varios factores de riesgo de disquinesia tardía, como mayor edad, diagnóstico de trastornos psiquiátricos, sexo femenino, antecedente de diabetes, daño orgánico cerebral, aparición de otros efectos adversos neurológicos y presencia de síntomas negativos de la esquizofrenia. La prevalencia de la disquinesia tardía parece ser diferente cuando se usan antipsicóticos típicos, de primera generación, o compuestos atípicos nuevos; las tasas son de 32.4% y 13.1%, respectivamente. En un estudio prospectivo de 4 años reciente se observó que el riesgo asociado con el uso de compuestos atípicos era de un tercio en comparación con los típicos, pero el riesgo sigue siendo alto, especialmente en ancianos y sujetos con demencia. Si bien se desconoce con precisión la causa de la disquinesia tardía, se cree que se relaciona con la hipersensibilidad del receptor de dopamina, la depleción de ácido gamma amino butírico (GABA, por sus siglas en inglés), la deficiencia colinérgica, la neurotoxicidad y el estrés oxidativo, cambios en la plasticidad sináptica o bien alteraciones en la señalización neuroadaptativa. El objetivo de la presente revisión es describir los tratamientos clásicos, nuevos y emergentes para la disquinesia tardía.

Fisiopatogenia de la disquinesia tardía

La mayoría de los antipsicóticos que antagonizan los receptores de dopamina provocan hipersensibilización de estos, especialmente cuando actúan sobre los tipo D2, que pueden tener afinidad alta o baja por este neurotransmisor. Los antipsicóticos típicos se unen a todos los receptores dopaminérgicos en forma indistinta, y esto afecta los niveles de dopamina en regiones cerebrales responsables de los síntomas motores. La acumulación de estos antipsicóticos en el cerebro y su acción sobre los receptores D2 parecen ser las causas de la disquinesia tardía, y la mayor densidad de estos receptores que se observa en estos casos se asocia con menor eficacia de los fármacos y mayor captación de dopamina. Los niveles de estos receptores en el estriado y la corteza frontal de pacientes esquizofrénicos que no habían recibido antipsicóticos son 8% a 30% mayores. En condiciones normales los receptores D2 inhiben la vía estriatopálida indirecta, y la hipersensibilidad se relaciona con inhibición excesiva del globo pálido interno y el núcleo subtalámico, lo que provoca movimientos involuntarios, especialmente cuando se interrumpen los antagonistas dopaminérgicos. Se ha propuesto que el bloqueo intermitente de receptores D2 podría asociarse con menos efectos negativos que la dosificación continua; los antipsicóticos atípicos inducen menos síntomas extrapiramidales y permiten mejor acceso de la dopamina endógena a estos receptores. El antagonismo sobre el receptor 2C de serotonina puede permitir la liberación de dopamina en el sistema mesoestriatal.

Ciertas interneuronas que usan GABA en el estriado mantienen el balance entre las vías estriatopálidas directas y las indirectas, y es posible que la destrucción de las interneuronas secundaria a la exposición a neurolépticos sea la causa de la disquinesia. En algunos modelos en animales de Parkinson se observó exceso de GABA en el globo pálido y la sustancia nigra, mientras que niveles bajos de este neurotransmisor en estas estructuras se asociaron con movimientos hiperquinéticos como la disquinesia tardía. El número de células que contienen acetilcolina en el estriado ventrolateral y el núcleo accumbens es mucho menor en ratas expuestas a haloperidol en comparación con controles, y en las primeras la actividad de movimientos anormales es mayor, por lo que se postuló que el sistema colinérgico podría estar relacionado con esta complicación. En otro estudio también se constató 26% menor concentración de acetiltransferasas de colina en ratas tratadas con este fármaco, especialmente si presentaban movimientos anormales. El bloqueo de receptores dopaminérgicos se asocia con mayor producción de catecolaminas y recambio de neurotransmisores como mecanismo compensatorio, y esto puede provocar estrés oxidativo en el cerebro y producción de radicales libres. Este fenómeno se asocia con peroxidación de lípidos y menor inhibición por parte de las interneuronas del estriado. El uso prolongado de neurolépticos se asoció con menor número de neuronas en la sustancia nigra de ratas con movimientos anormales. Otra teoría sobre la fisiopatogenia de la disquinesia tardía está relacionada con la plasticidad neuronal mediada por receptores de N-metil-D-aspartato y calcio intracelular, debido a la observación de efectos beneficiosos de la memantina, un antagonista de este receptor, sobre los movimientos anormales secundarios al consumo de haloperidol. Finalmente, en estudios en animales se sugirió que la menor expresión de ciertos factores de transcripción relacionados con vías dopaminérgicas centrales, como Nur77, se asociaría con mayor susceptibilidad a disquinesia tardía.

Tratamientos farmacológicos

Se han sugerido varias alternativas terapéuticas para la disquinesia tardía. Cuando se reemplaza un antipsicótico típico por uno atípico se sugiere la reducción progresiva de las dosis de medicamentos adyuvantes con efectos anticolinérgicos (puesto que estos podrían exacerbar o desenmascarar esta complicación) que el paciente pudiera haber estado recibiendo. Otro esquema potencialmente útil es el uso concomitante de antipsicóticos atípicos y tetrabenazina, y eventualmente se puede agregar donepecilo, melatonina, vitamina E, vitamina B6 o aminoácidos de cadenas ramificadas. Es necesario realizar ensayos clínicos a gran escala para evaluar las mejores intervenciones. El resveratrol es un antioxidante, antineoplásico y antiinflamatorio hallado en uvas, arándanos y maní que en un estudio en animales se asoció con menos movimientos anormales cuando se combinó con reserpina o flufenazina. El resveratrol tendría efectos protectores contra los compuestos que producen radicales libres. Las inyecciones de toxina botulínica en el área genioglosa serían una alternativa adecuada para pacientes con disquinesia tardía con protrusión involuntaria de la lengua, y en un estudio esta estrategia fue usada exitosamente para tratar la disquinesia orofacial. En un ensayo clínico se expuso a pacientes a extracto de Ginkgo biloba o placebo, y en los primeros los puntajes de movimientos involuntarios anormales mejoraron considerablemente y a largo plazo. La tetrabenazina fue aprobada en varios países para tratar los trastornos del movimiento hiperquinéticos, incluyendo la corea de Huntington, y actúa mediante la inhibición de vesículas del transportador tipo 2 de monoaminas, por lo que provoca la depleción de neurotransmisores en el Sistema Nervioso Central (SNC). En una revisión de 1142 pacientes con disquinesia tardía el 71% se beneficiaron considerablemente cuando recibieron tetrabenazina, y sería eficaz y seguro incluso a largo plazo.

El clonazepam es un agonista GABA indirecto que se asoció con hasta 37.1% menores puntajes de disquinesia en pacientes con cuadros leves a graves tratados durante 12 semanas; el uso continuo de este compuesto se asoció con reducción de la eficacia antidisquinética, pero la suspensión transitoria del tratamiento restauró los beneficios asociados con su uso. La clozapina es un antipsicótico atípico con efectos de modulación sobre las vías GABA, y se relacionó con beneficios en la disquinesia tardía por su capacidad de reducir los movimientos motores anormales. El tratamiento con clozapina en pacientes con esquizofrenia con disquinesia tardía grave se asoció con 94% de reducción en los movimientos anormales, que en muchos individuos desaparecieron completamente. En otras investigaciones los resultados fueron similares, con 52% de reducción en los puntajes de síntomas extrapiramidales a los 6 meses, 83% a los tres años y 87.5% a los cinco años (posiblemente relacionado con el aumento de las dosis usadas), además de reducción de los síntomas positivos y negativos (principalmente los positivos). En muchos pacientes los síntomas cedieron completamente o en gran medida, y si bien se observaron varios efectos adversos, la gravedad fue moderada y mejoraron durante el tratamiento.

La melatonina tiene efectos antioxidantes sobre las neuronas dopaminérgicas, y evita la liberación de dopamina en el SNC y el estriado de los mamíferos, por lo que podría atenuar la disquinesia tardía. En un estudio su uso por 12 semanas se asoció con mejoría significativa de 60% en 2 de 13 pacientes, y en otra investigación mejoró los puntajes de movimientos anormales en mayor medida (30% de mejoría en casi la mitad de los pacientes) en comparación con placebo. Los ácidos grasos omega 3 contienen ácido eicosapentaenoico y docosahexaenoico, y son componentes importantes para el funcionamiento de los receptores de neurotransmisores puesto que mejoran el neurotrofismo y la neurotransmisión, además de tener efectos de protección y antidepresivos. En pacientes con disquinesia tardía los niveles de ácidos grasos esenciales son menores en comparación con controles con cuadros psiquiátricos sin esta complicación, y en modelos en animales el ácido docosahexaenoico se asoció con mejoría en los movimientos anormales secundarios al haloperidol. La zonisamida es un anticonvulsivante capaz de reducir la formación de un marcador de daño oxidativo del ácido desoxirribonucleico y de mejorar la liberación de GABA. En una investigación abierta de 4 semanas su uso se asoció con 20% de mejoría en los puntajes de movimientos anormales en 36.4% de los pacientes. El levetiracetam es otro anticonvulsivante que reduce la liberación de neurotransmisores y se relacionó con entre 43.5% y 44% menores puntajes de movimientos anormales, además de 44% menores puntajes de disquinesia y 26% de mejoría en la escala de impresión global clínica. La quetiapina es un antipsicótico atípico que bloquea el receptor D2 de dopamina y el 2A de serotonina, sin efectos antimuscarínicos, capaz de separarse del primer receptor 100 veces más rápidamente que el haloperidol. En un ensayo clínico la administración de quetiapina mejoró la disquinesia tardía, con menos signos extrapiramidales y menores requerimientos de anticolinérgicos, en comparación con el haloperidol.

En pacientes con fenilcetonuria se observan movimientos disquinéticos, por lo que se sugirió que los aminoácidos podrían estar relacionados con la fisiopatogenia de la disquinesia tardía. La administración de concentraciones altas de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina) se asocia con supresión de la síntesis de neurotransmisores como dopamina, serotonina y noradrenalina. En pacientes con cuadros psiquiátricos que presentaban disquinesia tardía, la administración de este tipo de aminoácidos se asoció con 36.5% de reducción en la escala de disquinesia de Simpson, en comparación con 3.4% mayores puntajes en el grupo placebo. En otra cohorte este tipo de tratamiento se relacionó con > 50% reducción en los movimientos de la disquinesia tardía en más de la mitad de los pacientes, y la eficacia de la intervención persistió con el tiempo.

Tratamientos invasivos y conclusiones

Los procedimientos quirúrgicos no suelen ser indicados para tratar la disquinesia tardía excepto que esta sea grave y los otros tratamientos no hayan sido eficaces. Algunos pacientes podrían beneficiarse de las lesiones quirúrgicas sobre el estriado por la interrupción de vías relacionadas con el movimiento involuntario. La estimulación cerebral profunda sobre el globo pálido es un mejor tratamiento invasivo, puesto que es reversible y adaptable; esta intervención se asoció con mejoría > 50% en varios puntajes de movimientos anormales y mantenimiento de los beneficios por al menos 6 meses.

Los autores concluyen que la disquinesia tardía es una complicación motora frecuente y potencialmente irreversible del uso crónico de bloqueantes de los receptores dopaminérgicos. Si bien no hay terapias aprobadas para este efecto adverso, existen varias estrategias potencialmente útiles para los pacientes afectados, como la reducción de las dosis usadas, el cambio del fármaco por antipsicóticos atípicos o el uso de diversos compuestos, los aminoácidos de cadena ramificada, la tetrabenazina, el levetiracetam o el resveratrol; incluso se puede probar la estimulación cerebral profunda.

Especialidad: Bibliografía - Neurología