Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Avanzada con Rotigotina

• TITULO : Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Avanzada con Rotigotina
• AUTOR : LeWitt P, Lyons K, Pahwa R
• TITULO ORIGINAL : Advanced Parkinson Disease Treated With Rotigotine Transdermal System PREFER Study
• CITA : Neurology 68(16): 1262-1267, Abr 2007
• MICRO : El uso de parches transdérmicos con rotigotina, en dosis de 8 y 12 mg cada 24 horas, se asocia con reducción del tiempo con síntomas parkinsonianos en personas con enfermedad de Parkinson sin control adecuado con levodopa.

Introducción y métodos

Uno de los principales enfoques del tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) es el uso de fármacos que imitan la acción de la dopamina, y más de dos docenas de agonistas de este neurotransmisor han sido probados, generalmente para reducir las alteraciones motoras en pacientes con EP en etapas avanzadas. Si bien la eficacia clínica y el perfil de efectos adversos de la mayoría de estos compuestos son similares, las estructuras ergot o ergolina presentes en algunos de ellos se asociaron con la aparición idiosincrática de trastornos sistémicos de fibrosis. La rotigotina es un agonista dopaminérgico con alta potencia de acción sobre el receptor D3, además de tener efecto sobre los D2 y D1, y es agonista parcial de los D4. Este fármaco revierte en forma eficaz los trastornos motores en modelos en animales de parkinsonismo. Este compuesto es eliminado rápidamente cuando se administra por vía transdérmica, por lo que es ideal para que haya concentración plasmática constante durante 24 horas. En algunos ensayos clínicos, la rotigotina fue bien tolerada y su efecto antiparkinsoniano se relaciona con la dosis, tanto como monoterapia como en combinación con levodopa.

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, de tres grupos paralelos (8 o 12 mg de rotigotina cada 24 horas, o bien placebo). Se utilizó una formulación de rotigotina en una matriz adhesiva de silicona para su aplicación transdérmica, en parches que liberan 44% del contenido total del fármaco. Es posible titular el tratamiento mediante el uso de parches de distintos tamaños. Se administró el fármaco durante 24 semanas, y se probaron dos dosis: parches que liberaban 8 mg del fármaco durante 24 horas (40 cm2, 18 mg de rotigotina) y otros de 12 mg durante 24 horas (60 cm2, 27 mg de rotigotina). La dosis inicial fue de 4 mg/24 horas, y ésta fue aumentando en 2 mg cada dos semanas; se permitió que los pacientes recibieran la dosis mejor tolerada, incluso si era menor a la asignada. Se incluyeron pacientes de 54 instituciones de los Estados Unidos y Canadá, de al menos 30 años, con diagnóstico de EP idiopática durante al menos 3 años y características clínicas de bradicinesia y al menos un signo cardinal: temblor de reposo, rigidez, alteraciones en los reflejos posturales. En todos los sujetos el estadio en la escala de Hoehn y Yahr era de II a IV, no sufrían demencia (puntaje en el MMSE > 25), pero el control del parkinsonismo era inadecuado (síntomas presentes durante > 2.5 horas diarias); recibían como mínimo 200 mg diarios de levodopa en al menos dos dosis diarias, y en forma estable durante al menos 28 días antes del inicio del ensayo.

Se permitió que los pacientes recibieran anticolinérgicos, selegilina y amantadina (en esquemas estables en los últimos 28 días), al igual que sedativos, hipnóticos, antidepresivos y ansiolíticos. No se permitió el uso de agonistas dopaminérgicos o inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa en los últimos 28 días antes del inicio del estudio, ni metilfenidato, anfetaminas, inhibidores de la monoamino oxidasa A, reserpina, alfa metildopa o neurolépticos (como quetiapina o clozapina). También fueron criterios de exclusión el antecedente de palidotomía, talamotomía o estimulación cerebral profunda. Se consideró como una dosis óptima a aquella que lograse el control adecuado de los síntomas durante las 24 horas del día. Al finalizar las 24 semanas de tratamiento se redujo la administración del fármaco en 2 mg/24 horas cada dos días, hasta que la dosis fuera de 4 mg/24 horas, y luego se ofreció a los individuos participar en una fase abierta de tratamiento. Se solicitó a los pacientes que para cada consulta de control completaran diarios durante tres días en los que informaran cada 30 minutos si sufrían síntomas de mal control del parkinsonismo o no. Se consideró respuesta la mejoría de por lo menos 30% en el tiempo con síntomas de mal control, entre el inicio y el final del estudio. También se evaluaron otros factores, como las actividades de la vida diaria y la escala de puntaje unificado en enfermedad de Parkinson (UPDRS). Se registraron los efectos adversos y se realizaron controles de electrocardiograma, signos vitales y laboratorio. Para el análisis estadístico se utilizó análisis de covarianza.

Resultados

Se incluyeron inicialmente un total de 462 individuos, de los cuales 111 no fueron aleatorizados por no sufrir síntomas durante 2.5 horas diarias por lo menos o haber completado erróneamente los diarios, y finalmente 260 finalizaron el estudio. De los 351 sujetos aleatorizados, 120, 120 y 111 recibieron placebo y rotigotina en dosis de 8 y 12 mg cada 24 horas, respectivamente. La media de la dosis diaria en los últimos dos grupos fue de 7.16 (entre 4.00 y 7.73) y 9.51 (entre 4.00 y 11.16), respectivamente, y la media de la dosis de levodopa que recibían los pacientes fue de 680 a 760 mg, similar entre los grupos. La adhesión terapéutica fue de 100% y 98% en quienes recibieron placebo y rotigotina, respectivamente, y seis individuos fueron retirados del estudio por falta de adhesión.

Al finalizar la investigación, el cambio en el tiempo absoluto del día con síntomas de mal control del parkinsonismo fue de -2.7 horas (intervalo de confianza [IC] del 95%: -2.1 a -3.4, p < 0.001), -2.1 horas (IC 95%: -1.5 a 1.28, p < 0.001) y -0.9 horas (IC 95%: -0.32 a -1.51, p > 0.05) en quienes recibieron 8 o 12 mg de rotigotina o bien placebo, respectivamente, en comparación con el inicio del estudio.

En quienes recibieron el fármaco, el promedio del efecto del tratamiento en cuanto a tiempo de reducción del tiempo con estos síntomas fue de 1.8 horas (IC 95%: 2.6 a 1.0, p < 0.001) y 1.2 horas (IC 95%: 2.0 a 0.4, p = 0.003), respectivamente. En un análisis posterior, la diferencia entre estas dos dosis en cuanto a reducción de este tiempo no fue significativa. Se detectó reducción del tiempo con síntomas > 30% en 56.6% en quienes recibieron la dosis de 8 mg de rotigotina, en 55.1% en quienes recibieron la de 12 mg, y en 34.5% de los que recibieron placebo. En quienes recibieron rotigotina se observó además mayor tiempo sin discinesia y mayor mejoría en las actividades de la vida diaria evaluadas por la UPDRS y los puntajes motores; el porcentaje de sujetos en estos grupos en quienes hubo reducción de la presencia de despertares con falta de control adecuado del parkinsonismo fue mayor, en comparación con placebo.

Se observó que la rotigotina fue bien tolerada, y los efectos adversos hallados fueron similares a los asociados con otros agonistas dopaminérgicos. Los más frecuentes fueron náuseas, vómitos, constipación, mareos, discinesia y cefaleas, y su incidencia se redujo durante la etapa de mantenimiento, en comparación con la de titulación, mientras que la incidencia de edema y caídas fue mayor cuando las dosis eran ya estables. Los efectos adversos fueron la causa de que se debiera reducir la dosis en 3% de los sujetos. No se hallaron resultados que indicaran tendencias de toxicidad en los análisis de control que se realizaron. Hasta 36% y 46%, en comparación con 13% en quienes recibieron placebo, de los pacientes tratados con 8 y 12 mg de rotigotina, respectivamente, sufrieron reacciones en el sitio de aplicación del fármaco, pero sólo 3% de ellas se consideraron graves, y todas aparecieron en quienes recibieron 12 mg del fármaco. En 20% y 19% de los pacientes que recibieron estas dosis, respectivamente, se observó eritema, y en 13% y 19%, prurito en el sitio de aplicación, en comparación con 3% para ambos efectos adversos en quienes recibieron placebo. Cuatros personas abandonaron el tratamiento por reacciones en el sitio de aplicación.

Discusión y conclusiones

El uso de parches transdérmicos con rotigotina, en dosis de 8 y 12 mg cada 24 horas, se asoció con reducción del tiempo con síntomas de falta de control del parkinsonismo en individuos con EP sin control adecuado con levodopa. Esta mejoría se mantuvo durante un período de mantenimiento de 24 semanas, y representó casi un cuarto del tiempo total del día con síntomas, casi una hora más que el efecto en pacientes que recibieron placebo. Este cambio no se asoció con mayor discinesia. No se observaron diferencias significativas entre las dos dosis del fármaco evaluadas. Cuando se agregan al tratamiento con levodopa, los agonistas dopaminérgicos mejoran además la calidad del estado sin síntomas, con reducción de la distonía matutina y detención de la marcha. La incidencia de efectos adversos fue relativamente baja en este estudio, probablemente por la presencia de concentraciones plasmáticas estables del fármaco, sin la aparición de picos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología