Tratamiento de la Miastenia Gravis con un Inhibidor de la Acetilcolinesterasa

• AUTOR : Maggi L, Mategazza R
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Myasthenia Gravis: Focus on Pyridostigmine
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(10):691-701, 2011
• MICRO : Si bien los inhibidores de la acetilcolinesterasa son bien tolerados y eficaces para aliviar los síntomas de la miastenia gravis (MG), se requieren más estudios y esfuerzos para mejorar las opciones de tratamiento para esta enfermedad neurodegenerativa.

Introducción

La miastenia gravis (MG) adquirida es una enfermedad autoinmune de la unión neuromuscular (UNM) que se caracteriza por debilidad muscular y fatiga anormal frente a los esfuerzos. La MG es una enfermedad relativamente rara, si bien las tasas de prevalencia han aumentado en las últimas cinco décadas, con una prevalencia en Estados Unidos estimada en 200 por millón. La incidencia de la MG está relacionada con el sexo y la edad.

El comienzo ocular de la enfermedad, que se caracteriza por diplopía y ptosis palpebral, sucede en el 85% de los pacientes. La debilidad generalizada está presente en la mayoría de los pacientes, con compromiso de las extremidades, diafragma, cuello, músculos faciales y bulbares. La crisis miasténica (CM) es una falla respiratoria aguda, que requiere la hospitalización en una unidad de cuidados intensivos y, con frecuencia, la ventilación asistida.

La MG es causada por la presencia de autoanticuerpos contra los receptores de la acetilcolina (AChR) de tipo nicotínico, que son detectados en el 80% a 85% de los pacientes con MG generalizada y en el 50% de los pacientes con MG ocular. De acuerdo con los análisis de distintos países, hasta un 70% de los pacientes sin anticuerpos contra los AChR tienen autoanticuerpos contra la tirosina quinasa específica de músculo (MuSK). En la MG, la transmisión neuromuscular en las UNM -la sinapsis entre el nervio y el músculo- se ve impedida debido a un menor número de AChR en la placa muscular. Al menos tres mecanismos mediados por anticuerpos están involucrados en el bloqueo de los AChR: la endocitosis y degradación acelerada de los AChR; el bloqueo funcional del sitio de unión de la acetilcolina (ACh) y el daño de la membrana postsináptica mediado por el sistema del complemento. El significado patogénico de los anticuerpos contra MuSK aún no es conocido. Aproximadamente, el 75% de los pacientes con MG asociada con los anticuerpos contra AChR (MG-AChR) tienen alteraciones histopatológicas benignas o malignas del timo.

El diagnóstico de la MG se basa en la historia y evaluación clínica. Los estudios confirmatorios incluyen la estimulación reiterada de los nervios, ensayos para la detección de autoanticuerpos contra los AChR y MuSK y, si es necesario, una electromiografía de fibra simple.

Tratamiento de la MG

Los objetivos del tratamiento de la MG son eliminar los síntomas de los pacientes dentro de los límites de los eventos adversos asociados con la medicación. Si bien las opciones modernas de tratamiento son eficaces y están apoyadas por los resultados clínicos, los estudios clínicos no abundan, lo que resulta en una escasez de evidencia científica de alta calidad. Las recomendaciones actuales de tratamiento se basan en la experiencia clínica, análisis retrospectivos y consensos de especialistas.

Tratamiento sintomático con inhibidores de la acetilcolinesterasa

Las normativas europeas indican que los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) deberían ser utilizados como primera línea de tratamiento para la MG. También, pueden ser empleados como tratamiento adyuvante en pacientes con la forma más grave de la enfermedad que ya estén recibiendo otras modalidades de tratamiento. Los inhibidores de la AChE actúan mediante el retraso en la degradación de la ACh en la UNM, con la consecuente prolongación de la interacción de la ACh con su receptor en la membrana muscular y aumento de la transmisión neuromuscular. Estos agentes solo proveen un alivio de los síntomas a corto plazo, y no modifican el proceso inmune de base que causa y perpetúa la MG.

Farmacología y administración de la piridostigmina

La piridostigmina es el inhibidor de la AChE utilizado más frecuentemente. Los estudios farmacodinámicos han mostrado que las concentraciones plasmáticas de piridostigmina se correlacionan con una menor actividad de la AChE y una mayor fuerza muscular, pero las respuestas individuales pueden variar. Por lo tanto, el médico debería determinar la dosis óptima y el intervalo apropiado para cada paciente de acuerdo con su estado clínico.

Experiencia clínica con los inhibidores de AChE

De una población representativa de 1152 pacientes con MG, el 99% fue tratado con inhibidores de AChE, pero el 54% requirió corticosteroides y el 18% necesitó inmunosupresores. En un estudio observacional prospectivo, 32 de 87 pacientes con MG ocular pudieron ser tratados con piridostigmina sola, mientras que el 55% de los pacientes requirió corticosteroides. Además, este estudio demostró que la MG ocular tratada solamente con piridostigmina progresó en comparación con los pacientes con MG generalizada que recibieron corticosteroides solamente. En consecuencia, los pacientes con MG generalmente cambian el tratamiento con piridostigmina por corticosteroides, que son muy eficaces en el tratamiento de la MG ocular.

En general, la MG asociada con los autoanticuerpos contra MuSK (MG-MuSK) es más grave que la MG-AChR, y los pacientes no se benefician con los inhibidores de AChE. Un grupo de investigadores demostró que solamente el 21% de los pacientes con MG-MuSK mostró una respuesta satisfactoria y una buena tolerancia a largo plazo al tratamiento con piridostigmina, y que el 95% de los pacientes requirió de una terapia inmunosupresora.

Los eventos adversos comunes de los inhibidores de AChE generalmente son leves y se deben a la estimulación colinérgica de los AChR de tipo muscarínicos en el músculo liso y glándulas autonómicas, y a la estimulación de los AChR nicotínicos en el músculo esquelético. Dos estudios informaron que los eventos adversos relacionados con el inhibidor de la AChE se presentan en al menos un tercio de los pacientes e incluyen trastornos gastrointestinales, sialorrea e hiperhidrosis.

En los pacientes con MG-MuSK, los inhibidores de AChE no son muy bien tolerados e, incluso, pueden empeorar su estado. Además, los pacientes con MG-MuSK manifiestan con frecuencia calambres y fasciculaciones musculares en respuesta al tratamiento con piridostigmina.

Inmunoterapia de largo plazo

Corticosteroides

Los corticosteroides orales son utilizados ampliamente en la MG y están recomendados como un fármaco de primera elección cuando se requiere la inmunosupresión; sin embargo, están asociados con una gran cantidad de eventos adversos. Los estudios retrospectivos indican que el 80% de los pacientes con MG se benefician con los corticosteroides. Los pacientes con MG generalizada, moderada o grave, deberían ser hospitalizados para el comienzo de la terapia con corticosteroides, debido al riesgo inicial de exacerbación de la enfermedad. Los eventos adversos vinculados con el tratamiento a largo plazo con corticosteroides incluyen osteoporosis, cataratas, diabetes mellitus, hipertensión arterial, irritación gastrointestinal, glaucoma, aumento de peso, enfermedades cutáneas y ansiedad.

Terapias inmunosupresoras no esteroideas

La azatioprina es el inmunosupresor no esteroideo utilizado con mayor frecuencia. Este agente actúa como un inhibidor de la síntesis de las purinas, principalmente en las células T. Generalmente, es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, si bien la toxicidad hepática y de la medula ósea no son raras.

La ciclosporina inhibe la producción de interleuquina 2, que es esencial para el funcionamiento de las células T. Su eficacia es similar a la de la azatioprina, pero debería ser considerada solamente en los pacientes que no toleran o que no responden a la azatioprina, debido a sus eventos adversos graves, en particular la hipertensión arterial y la nefrotoxicidad.

Timectomía

La timectomia es obligatoria en los pacientes con MG con timoma y se recomienda como una opción en los pacientes con MG generalizada sin timoma, especialmente en aquellos con autoanticuerpos contra los AChR y una enfermedad de comienzo temprano, para aumentar las probabilidades de mejora o remisión de los síntomas. Según la experiencia de los autores, a los 6 años de la timectomía en pacientes con MG sin timoma, se alcanzó una tasa de remisión completa y estable del 50.6%. Además, a los 8 años de la timectomía en pacientes con MG con timoma, la tasa fue del 9.64%. Estos estudios confirman el mal pronóstico de los pacientes con MG con timoma en comparación con los pacientes con MG sin timoma. Sin embargo, aún no se han realizado estudios controlados que demuestren los beneficios de la timectomía en pacientes con MG sin timoma.

Inmunoterapia de corto plazo

Las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y la plasmaféresis son utilizados generalmente para inducir un mejoramiento rápido, pero temporario, en los pacientes con una exacerbación grave de la MG. Como sucede con otras opciones de tratamiento, la plasmaféresis y las IGIV no han demostrado su eficacia en estudios aleatorizados y controlados.

Discusión

Los inhibidores de la AChE son la primera opción de tratamiento para la MG adquirida. La piridostigmina ha sido utilizada para el tratamiento de la MG por más de 50 años y, en general, es segura. Es un tratamiento de largo plazo apropiado para los pacientes con enfermedad generalizada y no progresiva, y puede ser utilizada como terapia adyuvante en los pacientes con enfermedad grave que también reciben inmunoterapia.

Los inhibidores de AChE no afectan la progresión de la enfermedad y frecuentemente sus efectos disminuyen luego de semanas o meses de tratamiento. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes requieren otros tratamientos que apunten a los mecanismos inmunológicos de base. Los autores sostienen que los tratamientos inmunosupresores disponibles, si bien son eficaces, tienen eventos adversos frecuentes.

Conclusiones

Se necesitan estudios clínicos más grandes y bien controlados para poder definir mejor la eficacia de los distintos tratamientos. Sin embargo, las consideraciones éticas impiden la realización de ensayos controlados con placebo, y la rareza de la enfermedad dificulta la conducción de estudios comparativos con significancia estadística. Por lo tanto, los inhibidores de la AChE continuarán siendo la primera opción para el tratamiento de la MG.

Especialidad: Bibliografía - Neurología