Tratamiento de las Manifestaciones Cutáneas del Hiperandrogenismo

• AUTOR : Moghetti P, Toscano V
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Hirsutism and Acne in Hyperandrogenism
• CITA : Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism 20(2):221-234, 2006
• MICRO : El hirsutismo y el acné son manifestaciones comunes en el hiperandrogenismo, para cuyo tratamiento existen diversas opciones, tanto locales como sistémicas, farmacológicas o no, cuya elección dependerá de las características de cada caso.

Conceptos básicos en la fisiopatología de las manifestaciones cutáneas del exceso de andrógenos

Fisiopatología del hirsutismo y del acné

El proceso del crecimiento del pelo es complejo y poco comprendido. Investigaciones recientes señalaron la importancia de la síntesis inducida por ornitina-descarboxilasa de poliaminas catiónicas en la piel como putrescina y espermidina en dicho proceso. En las áreas sensibles a andrógenos, estos inducen la transformación del vello fino no pigmentado y grueso en pelo pigmentado terminal; este es un proceso gradual pero irreversible en el que participan también otras sustancias como la hormona del crecimiento y las hormonas tiroideas.

El acné vulgar es otro fenómeno complejo y multifactorial. Se describen cuatro factores fundamentales para su aparición: la hiperproliferación epidérmica folicular, el exceso de sebo, la presencia y actividad aumentada de Propionibacterium acnes y la inflamación. Los hechos que sugieren un papel de los andrógenos en este proceso comprenden la coincidencia de la aparición de las primeras lesiones de acné comedónico con la síntesis suprarrenal de hormonas androgénicas y la correlación de los niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA) con la aparición del acné en niñas premenopáusicas; la presencia de receptores de andrógenos en el folículo de las zonas en las que aparece el acné y en las glándulas sebáceas; la posible asociación del acné con procesos relacionados con hiperandrogenismo, como el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) o tumores secretores de andrógenos, y los efectos beneficiosos sobre el acné de los fármacos antiandrogénicos.

Las acciones de los andrógenos promueven tanto la hiperproliferación y el taponamiento epidérmico folicular como la producción de sebo.

Pese a estos datos, muchas mujeres con acné presentan niveles de andrógenos circulantes normales, y no siempre coexisten el acné con el hiperandrogenismo, por lo que los mecanismos implicados deben ser distintos.

Tratamiento del hirsutismo

Consideraciones generales

Dado que el crecimiento del pelo es lento, los efectos clínicos de los fármacos utilizados para el tratamiento del hirsutismo pueden demorar hasta un año; la larga duración del tratamiento implica la importancia que presentan los aspectos referidos a la seguridad. Como la terminalización del pelo es un proceso irreversible, en general habrá que recurrir a la eliminación del pelo en las áreas comprometidas. El objetivo de la terapia farmacológica es reducir los niveles circulantes de andrógenos o bloquear sus efectos periféricos. Existen pocos fármacos aprobados con este fin y hay pocos estudios acerca de sus efectos a largo plazo.

Una medida eficaz, además de la administración de anticonceptivos orales, es disminuir la secreción androgénica ovárica mediante los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), si bien estos son costosos y reducen también la secreción de estrógenos. El uso de los análogos de GnRH parece apropiado sólo en circunstancias especiales.

El antimicótico ketoconazol también reduce la síntesis de hormonas esteroides, pero su uso está limitado por su asociación con insuficiencia suprarrenal y toxicidad hepática. En las pacientes con SOP, los sensibilizadores de insulina han demostrado cierto beneficio por el posible papel de la resistencia a la insulina en el aumento de los niveles de andrógenos. Algunos estudios sugirieron la utilidad de derivados de la somatostatina de acción prolongada.

Medidas cosméticas

Estas medidas son el pilar del tratamiento del hirsutismo, pueden ser suficientes en casos leves y suelen complementarse con la terapia médica en los casos más graves. Incluyen decoloración, rasurado, depilación manual, con cera o crema, electrólisis, remoción por luz y láser. La depilación manual y con cera son efectivas, pero pueden irritar la piel y esto, a su vez, promover un aumento paradojal en el crecimiento piloso y foliculitis. Se desaconsejan en los casos graves.

La electrólisis y la fototermólisis son las conductas más efectivas, pero son costosas, requieren múltiples aplicaciones y pueden no ser permanentes. La electrólisis destruye cada folículo mediante una pequeña descarga eléctrica. Puede aplicarse en personas con distintos tipos de piel, pero no se recomienda el tratamiento de áreas extensas; puede provocar irritación cutánea transitoria, dolor y, con menos frecuencia, hiperpigmentación (también suele ser transitoria).

Las técnicas de remoción por luz y láser se basan en el principio de fototermólisis selectiva, que elimina el riesgo de lesiones cutáneas, y serían más efectivas en mujeres con pelo más oscuro y piel clara. El láser de diodo de luz pulsada y el Nd:YAG se recomienda en las mujeres de piel más oscura. Si bien hay pocos datos que avalen estos métodos, en algunos estudios controlados resultaron eficaces. La terapia con láser puede asociarse con ampollas, cicatrices o pigmentación cutánea.

Eflornitina tópica

La eflornitina es un inhibidor irreversible de la ornitina-descarboxilasa, una enzima modulada por los andrógenos que participa del proceso de crecimiento del pelo, por lo que su inhibición reduce la velocidad de este.

Ha sido aprobada recientemente para los casos de hirsutismo facial en forma de crema al 11.5-15%, aunque los beneficios se revierten al interrumpir su uso; puede provocar irritación cutánea leve y transitoria.

Supresión de la secreción de andrógenos

En las mujeres con hiperandrogenismo, la supresión de la secreción ovárica de andrógenos inducida por anticonceptivos combinados orales es útil para reducir los niveles circulantes de andrógenos libres, aunque es poco lo que se sabe de sus efectos sobre el crecimiento del pelo. Según los autores, la opinión general es que su eficacia es limitada y podría tener efectos metabólicos desfavorables en pacientes con SOP.

En diversos países se cuenta con un anticonceptivo combinado oral que contiene el antiandrógeno acetato de ciproterona, frecuentemente usado para tratar el hirsutismo, o el derivado de la 17-alfa-espironolactona, drospirenona, sobre la que existe menos información.

Muchas mujeres con hirsutismo presentan un aumento en la secreción suprarrenal de andrógenos, aun en ausencia de hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing o tumores secretores de andrógenos. Sin embargo, su supresión tiene beneficios limitados sobre el hirsutismo y, salvo en la hiperplasia suprarrenal congénita, no se utilizan los corticoides en el hirsutismo.

Antiandrógenos

Diversos fármacos pueden bloquear la unión de los andrógenos a sus receptores en los órganos blanco; si bien existe un consenso en que estos serían de elección en el tratamiento farmacológico del hirsutismo, no hay una superioridad clara de uno sobre otro. El único aprobado en algunos países para este fin es el acetato de ciproterona, que se une a diversos receptores esteroides y tiene efectos progestacionales, antiandrogénicos, antigonadotróficos y corticoideos débiles. En las mujeres con útero intacto debe combinarse con estrógenos. Los datos disponibles respaldan su efectividad en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo y se usa en dosis de 12.5 a 100 mg/día. En combinación con anticonceptivos, la dosis es menor, 2 mg.

Se acumula en el tejido adiposo, por lo que su vida media biológica es prolongada; por ello, y para evitar alteraciones menstruales, se indica en los primeros 10 días de un ciclo de 21 días de estrógenos, seguidos de un período de descanso de 7 días. En la misma forma, se puede agregar ciproterona a cualquier otro anticonceptivo oral.

Un estudio controlado comparó los efectos de las distintas dosis de ciproterona sobre el crecimiento del pelo, sin encontrar diferencias, aunque éstas no pueden descartarse. Entre los efectos adversos figuran alteraciones metabólicas, aumento de peso, edemas, disminución de la libido, cambios de ánimo y cefaleas. Con dosis altas puede haber toxicidad hepática.

Otro fármaco usado para tratar el hirsutismo es la espironolactona, aunque su uso no está aprobado. Es un antagonista de los receptores de andrógenos y presenta acciones antimineralocorticoideas, por lo que se indica en el hiperaldosteronismo primario y secundario. Es un progestágeno débil y puede presentar efectos estrogénicos o antiestrogénicos en función del entorno hormonal. En dosis altas inhibe la síntesis de esteroides.

Se recomienda comenzar con dosis de 100 mg/día. Si bien algunos estudios no verificaron diferencias en relación con el placebo, un trabajo de los autores señaló una reducción del 12% en el diámetro del pelo y del 41% en el puntaje de hirsutismo con dosis de 100 mg/día. Se observaron efectos similares con flutamida o finasteride. La espironolactona puede provocar alteraciones menstruales, generalmente transitorias. En caso de persistir, puede agregarse un anticonceptivo o reducir la dosis. Otros efectos comunes comprenden aumento de la diuresis, mastalgia y molestias abdominales, en general leves y autolimitados, y raramente, hipotensión e hiperpotasemia. En las mujeres con SOP puede mejorar los trastornos menstruales, lo que sugiere un efecto positivo sobre la función reproductora, aunque esto no se ha demostrado.

La flutamida es un antagonista competitivo no esteroide de los receptores de andrógenos y el único considerado como antiandrógeno puro, ya que no se une a otros receptores; su principal indicación es el tratamiento del cáncer de próstata. Durante su administración se observan descensos en los niveles de andrógenos circulantes. Las dosis de 62.5 a 750 mg/día han demostrado ser efectivas en mujeres con hiperandrogenismo.

Los estudios que compararon flutamida con otros fármacos usados en el hirsutismo han arrojado resultados controvertidos. Algunos trabajos recientes señalan efectos favorables en los casos de SOP, como la reducción de la grasa visceral y alteraciones lipídicas. El efecto adverso más comúnmente descrito es la sequedad de la piel; con varios meses de tratamiento puede aparecer toxicidad hepática.

Inhibidores de la 5-alfa-reductasa

El finasteride es un inhibidor competitivo de la isoenzima tipo 2 de la 5-alfa-reductasa, responsable de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. El finasteride está aprobado para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y la alopecia androgénica. Un aumento en la actividad de la 5-alfa-reductasa en la piel parece ser un factor clave en la aparición de hirsutismo; aunque la concentración de la isoenzima tipo 1 es mayor, la especificidad del finasteride no es absoluta. No se han descrito efectos adversos notorios, salvo una disminución ocasional de la libido. La mayoría de los estudios analizaron la dosis de 5 mg/día, aunque se verificaron efectos similares con 2.5 mg/día o en forma intermitente, cada 3 días. Su comparación con espironolactona y flutamida no fue concluyente. Si bien no se ha confirmado, se ha sugerido un efecto sinérgico entre el finasteride y la espironolactona.

Fármacos sensibilizadores a la insulina

Si bien los sensibilizadores a insulina mejoran varios de los trastornos metabólicos o reproductivos presentes en el SOP, su eficacia sobre el hirsutismo no está definida. Algunos estudios con metformina o glitazonas demostraron beneficios estadísticamente significativos en este sentido, pero clínicamente poco relevantes.

Tratamiento del acné

Consideraciones generales

La importancia del tratamiento precoz y efectivo del acné es fundamental para evitar las cicatrices y los episodios de inflamación. Los objetivos del tratamiento son la disminución de la producción de sebo, la normalización de la hiperproducción de queratina, la eliminación de los comedones existentes, la reducción de la colonización por P. acnes y la resolución del acné inflamatorio.

El tratamiento indicado será tópico o sistémico según la gravedad del caso.

Tratamientos tópicos

Estos están dirigidos a los factores que intervienen en la aparición del acné, excepto la producción de sebo. Los retinoides tópicos incluyen el ácido trans-retinoico (tretinoína), adapalene e isotretinoína (tazarotene). Todos afectan la diferenciación de los queratinocitos, la proliferación celular y la inflamación. Sus efectos antiinflamatorios estarían mediados por la inhibición de los receptores tipo toll de tipo 2 de monocitos y macrófagos, lo que impide la liberación de citoquinas. Su principal indicación es el tratamiento del acné comedónico; la tretinoína puede provocar irritación cutánea, que puede minimizarse comenzando con la preparación de menor concentración (crema al 0.025 %) e ir aumentándola progresivamente. La potencia depende de la concentración y de la forma de administración (crema, gel, solución). El adapalene es menos irritante, pero al igual que la tretinoína aumenta la fotosensibilidad, por lo que estos fármacos deben aplicarse por la noche y utilizar protección solar al día siguiente. Los geles serían más apropiados para pieles grasas y las cremas y lociones para pieles más secas. Las soluciones son más secantes, pero pueden cubrir áreas extensas con más facilidad. La mayoría de los preparados se aplican dos veces por día según la tolerancia. Su uso puede combinarse con antibacterianos tópicos

El ácido azelaico presenta actividades antibacterianas moderadas, queratolíticas y antiinflamatorias. Sus efectos son similares a los del peróxido de benzoilo o la tretinoína, pero con mejor tolerancia. El peróxido de benzoilo tiene acción antibacteriana, pero comedolítica débil; en sus distintas presentaciones puede producir eritema, descamación y raramente sensibilidad de contacto.

Los antibióticos tópicos, como las tetraciclinas, clindamicina y eritromicina, pueden ser una alternativa válida al peróxido de benzoilo; reducen la presencia de P. acnes en el sebo y tienen acciones comedolíticas indirectas; pueden provocar irritación local; la tetraciclina puede producir manchas amarillentas en la piel y en la ropa.

Tratamientos sistémicos

Estos tratamientos se dirigen a los cuatro determinantes de la aparición del acné. Los antibióticos orales reducen la inflamación al inhibir el crecimiento del P. acnes dentro de la unidad pilosebácea. Las tetraciclinas tienen además efectos antiinflamatorios directos. La respuesta clínica es más rápida con los antibióticos orales, pero pueden producir candidiasis vaginal, reducen la efectividad de los anticonceptivos orales y producen alteraciones digestivas. Se indican por períodos de 4 a 6 meses hasta observar mejoría clínica. Luego pueden continuarse en forma indefinida con la menor dosis efectiva en los individuos con acné persistente, aunque esto puede generar resistencia. Los antibióticos utilizados incluyen tetraciclina, doxiciclina, minociclina, eritromicina, trimetoprima-sulfametoxazol y clindamicina. El preferido es la tetraciclina por su bajo costo y su efectividad alta. La dosis inicial es de 500 mg dos veces/día, aunque también pueden usarse 250 mg. La doxiciclina y la minociclina son más liposolubles y requieren dosis más bajas (100 mg dos veces/día y 50 a 100 mg dos veces/día, respectivamente); su absorción no se altera en presencia de alimentos. Se reservan para los casos de fracaso con tetraciclina.

Las dosis de eritromicina para el acné es de 250 a 1 500 mg/día en dosis divididas. Tiene menor actividad antiinflamatoria y P. acnes desarrolla resistencia con frecuencia. Puede producir efectos adversos gastrointestinales.

La combinación trimetoprima-sulfametoxazol es efectiva en los casos de acné grave, aunque su uso es limitado, al igual que el de la clindamicina, por su asociación con colitis pseudomembranosa.

La resistencia antibiótica de P. acnes es un problema creciente, en parte debido al amplio uso de antibióticos. Para reducir su impacto se recomienda indicar el tratamiento sólo en casos de necesidad, en cursos cortos y favorecer el uso de tratamientos tópicos; contemplar el uso concomitante de peróxido de benzoilo que reduce la aparición de resistencia y, en caso de reiterar el tratamiento antibiótico sistémico, utilizar este en tanto mantenga su efectividad.

Los retinoides sistémicos (en especial la isotretinoína oral) representan el tratamiento más efectivo en los casos de acné inflamatorio moderado a grave, en pacientes que no respondieron a terapias convencionales o que manifiestan alteraciones psicológicas sustanciales. El fármaco reduce el sebo y la proliferación de P. acnes, inhibe la comedogénesis y es antiinflamatorio. La dosis inicial es de 0.5 mg/kg y se aumenta a 1 mg/kg en dos veces, con las comidas, hasta una dosis total de 120 a 150 mg/kg en 4 a 7 meses (el tratamiento suele durar 20 semanas). Al inicio puede haber un empeoramiento del cuadro, en cuyo caso se indicarán corticoides. Pese a las altas tasas de remisión, sólo el 39% de los pacientes se curan y el 61% aun requerirán tratamientos tópicos.

Las principales desventajas de estos fármacos son la teratogenicidad y los efectos adversos de la isotretinoína oral, como sequedad de las mucosas, rigidez, fatiga, cefaleas, enfermedad inflamatoria intestinal, conjuntivitis, descamación de palmas y plantas, alteraciones transitorias en las pruebas de función hepática y aumento de los niveles de lípidos.

Fármacos antiandrógenos y anticonceptivos orales

Su uso se justifica por su capacidad de suprimir la secreción de andrógenos o contrarrestar sus efectos. Su acción antiinflamatoria es consecuencia de la disminución de la producción de sebo.

Resumen

El acné y el hirsutismo son manifestaciones habituales en el SOP. Existen datos suficientes como para afirmar que los fármacos antiandrogénicos son efectivos para enlentecer el crecimiento del pelo en muchas mujeres con hiperandrogenismo. Sin embargo, son poco efectivos en el pelo terminal, donde se necesitan medidas cosméticas para removerlos.

Los anticonceptivos orales tienen efectividad limitada en el tratamiento del hirsutismo y la combinación de estrógenos y progestágenos pueden empeorar las alteraciones metabólicas asociadas con el SOP, aunque tienen la ventaja de su capacidad anticonceptiva y la reducción del riesgo de cáncer de endometrio asociado con la anovulación crónica hiperandrogénica.
De acuerdo con la experiencia disponible, los fármacos de primera elección en el tratamiento del hirsutismo debieran ser espironolactona y acetato de ciproterona.

En el caso del acné, según la gravedad, se optará por terapias tópicas o sistémicas con preferencia por las primeras. Entre las sistémicas, los retinoides se consideran los más efectivos para el acné inflamatorio moderado a grave, ya que reducen la proliferación de P. acnes en el sebo. Los anticonceptivos orales y los antiandrógenos pueden ser útiles como adyuvantes en estos casos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología