Tratamiento de los Efectos Adversos Asociados con los Inhibidores de la Tirosina Quinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico

• TITULO : Tratamiento de los Efectos Adversos Asociados con los Inhibidores de la Tirosina Quinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico
• AUTOR : Califano R, Tariq N, Nicolson M
• TITULO ORIGINAL : Expert consensus on the Management of Adverse Events from EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the UK
• CITA : Drugs 75(12): 1335-1348, Ago 2015
• MICRO : Los inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico modificaron sustancialmente la evolución de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Sin embargo, el abordaje apropiado de los efectos adversos es fundamental para garantizar la continuidad de la terapia.

Introducción

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo; en el 85% de los casos corresponde a cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), una enfermedad heterogénea en cuyo crecimiento y progresión influyen diversos factores biológicos.

Numerosos estudios demostraron que las mutaciones de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por su sigla en inglés) se asocian fuertemente con la respuesta a los inhibidores de la actividad tirosina-quinasa del EGFR (EGFR-TKI), como el gefitinib, el erlotinib y el afatinib. Dichas mutaciones están presentes en el 10% al 35% de los pacientes con CPCNP; son más frecuentes en las mujeres, en los no fumadores, en los pacientes con adenocarcinomas y en los sujetos del este de Asia. Numerosos trabajos de fase III confirmaron la eficacia del gefitinib, el erlotinib y el afatinib en los índices de respuesta y la supervivencia sin progresión; el tratamiento con estos agentes, por su parte, es menos tóxico y se tolera mejor, en comparación con los esquemas de quimioterapia a base de platino, en los enfermos con CPCNP avanzado con expresión de mutaciones de activación del EGFR, no tratados previamente. En los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6, después de una mediana de seguimiento de 36.5 meses, la terapia con afatinib se asoció con beneficios importantes sobre la supervivencia global, respecto de la quimioterapia, en los enfermos con deleción del exón 19. Sobre la base de estos resultados, la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y la European Society for Medical Oncology (ESMO) recomiendan el estudio del gen del EGFR en los enfermos con CPCNP avanzado, con la finalidad de seleccionar apropiadamente a los pacientes aptos para la quimioterapia o para la terapia con agentes biológicos, como modalidad terapéutica de primera línea.

El gefitinib, el erlotinib y el afatinib han sido aprobados por la European Medicine Agency (EMA) como agentes de primera línea para el tratamiento de los enfermos con CPCNP avanzado y mutaciones del EGFR. Los efectos adversos más frecuentes con el uso de EGFR-TKI son las manifestaciones gastrointestinales (diarrea y estomatitis/mucositis) y cutáneas (exantemas, piel seca y paroniquia). Aunque estos efectos suelen ser de intensidad leve, en los enfermos con efectos adversos moderados a graves, la calidad de vida puede comprometerse de manera sustancial. Estas manifestaciones, además, suelen motivar cambios en los esquemas de terapia o, incluso, su interrupción. La administración del EGFR-TKI habitualmente se mantiene por períodos prolongados (10 meses como mínimo), de modo que el abordaje óptimo de las complicaciones cumple un papel decisivo para la continuidad del tratamiento, con un compromiso mínimo de la calidad de vida. En este contexto, los pacientes deben ser controlados muy de cerca.

En 2009 se publicó, en el Reino Unido, un documento de consenso para el tratamiento de la toxicidad cutánea asociada a la terapia con erlotinib; los 3 agentes estuvieron disponibles a partir de 2014 en ese país, de modo que los autores consideraron oportuno revisar las pautas establecidas con anterioridad. La creación del documento estuvo a cargo de un equipo multidisciplinario (oncólogos, dermatólogos, gastroenterólogos y especialistas en farmacia) y su objetivo fue establecer normativas precisas para la prevención y el tratamiento de los efectos adversos gastrointestinales y cutáneos asociados con el uso de gefitinib, erlotinib y afatinib.

Efectos adversos cutáneos

El EGFR ejerce múltiples efectos fisiológicos en la piel, por ejemplo, induce el crecimiento epidérmico, inhibe la diferenciación y acelera la cicatrización de las heridas. La inhibición del EGFR, por lo tanto, se asocia con numerosas afecciones cutáneas, entre ellas exantemas, sequedad de la piel, prurito, y alteraciones de las uñas y los tejidos adyacentes. En los estudios clínicos de fase III, el 54% al 89% de los enfermos tratados con EGFR-TKI presentaron efectos adversos cutáneos de diversa gravedad, y el 0% al 16.2%, efectos adversos cutáneos de grado 3 o mayor.

Prevención

La utilización de humectantes y protectores solares es fundamental; los emolientes deben colocarse varias veces por día. Los ungüentos son muy útiles en los pacientes con exantemas y sequedad de la piel, ya que mejoran la barrera lipídica cutánea. En cambio, las cremas a base de agua pueden secar más la piel y los emolientes muy grasosos aumentan el riesgo de foliculitis. Si bien el riesgo de reacciones de fotosensibilidad, en asociación con el uso de EGFR-TKI, no se conoce con exactitud, los pacientes deben ser alentados a utilizar cremas con factor de protección solar 30. Los emolientes acuosos y los sustitutos del jabón deshidratan menos la piel que los jabones normales. Los productos con ketoconazol y otros antimicrobianos son especialmente útiles para evitar la foliculitis del cuero cabelludo.

Tratamiento

Los pacientes con exantemas de grado I pueden continuar el tratamiento y aplicarse regularmente emolientes; cuando hay signos de sobreinfección bacteriana, los antibióticos tópicos, en preparados sin alcohol, son de utilidad. Los enfermos con efectos adversos cutáneos de grado 2 también pueden continuar la terapia con la misma dosis, dado que en la mayoría de los casos, los exantemas mejoran en el transcurso de 2 semanas. Cuando las manifestaciones son persistentes o intolerables, la reducción de la dosis puede ser una medida adecuada. El abordaje debe basarse en las recomendaciones específicas para estos agentes (summary of product characteristics [SPC]). Los pacientes con lesiones crónicas de grado 2 deben ser derivados al dermatólogo, porque éstas pueden comprometer considerablemente la calidad de vida; en algunos enfermos está indicado el tratamiento con corticosteroides tópicos (hidrocortisona [1% a 2.5%] en el rostro y corticosteroides de mayor potencia en el cuerpo) durante 2 a 3 semanas. Asimismo, en algunos enfermos puede ser necesaria la aplicación de antibióticos tópicos o un curso de antibióticos por vía oral (por ejemplo, tetraciclina, durante 2 o más semanas). Aunque los antihistamínicos por vía oral se indican con frecuencia, sólo una minoría de los enfermos responden a ellos favorablemente.

En los pacientes con exantemas de grado 3, la terapia con EGFR-TKI debería interrumpirse transitoriamente; el reinicio sólo se recomienda cuando las lesiones pasan a ser de grado 2 o menor. El SPC recomienda la reducción de la dosis del erlotinib y del afatinib, pero no del gefitinib. Aunque muchos profesionales retoman el tratamiento en días alternos, esta estrategia no está contemplada en el SPC. El tratamiento de los exantemas de grado 3 es igual al de aquellos de grado 2.

Paroniquia

Es un trastorno inflamatorio de los tejidos blandos alrededor de las uñas. En los estudios de fase III, la frecuencia de paroniquia ha sido del 4% al 56.8%; el 0% al 11.4% presentaron paroniquia de grado 3 o mayor. Esta entidad afecta considerablemente la calidad de vida y la realización de las actividades cotidianas. Por lo general, la paroniquia aparece entre 1 y 6 meses después de comenzado el tratamiento.

Prevención

La protección cuidadosa de las manos es importante para evitar la paroniquia y la dermatitis. Las manos y los pies deben mantenerse secos; el agua jabonosa no debe utilizarse por periodos prolongados. Las uñas deben cortarse cuidadosamente y se deben aplicar emolientes de manera regular.

Tratamiento

La dosis de los EGFR-TKI por lo general puede mantenerse sin cambios en los enfermos con paroniquia de grado 1; la reducción o la interrupción del tratamiento suele ser necesaria en los pacientes con trastorno de grado 2 o mayor. La progresión de la paroniquia de grado 1 a 2 suele ser muy rápida. Las regiones afectadas deben remojarse en agua caliente durante alrededor de 15 minutos, 3 a 4 veces por día. Los baños con vinagre blanco, 15 minutos por día, son eficaces. El permanganato de potasio también puede ser útil. En los enfermos con paroniquia de grado 1 a 2, las recomendaciones establecen el uso de corticosteroides tópicos de potencia muy elevada, antifúngicos y antibióticos. El tratamiento sintomático, los antibióticos por vía oral y el nitrato de plata (utilizado por un especialista) están indicados en los enfermos con toxicidad de grado 2. En los pacientes con paroniquia de grado 3, el tratamiento con EGFR-TKI debe interrumpirse; la terapia sólo puede reiniciarse cuando la toxicidad disminuye a grado 2 o menor. En pacientes particulares puede ser necesaria la cirugía.

Efectos adversos gastrointestinales

Diarrea

La diarrea es el efecto adverso gastrointestinal más frecuente en los pacientes tratados con EGFR-TKI. Aunque los mecanismos involucrados no se conocen, la secreción excesiva de cloro podría tener un papel fisiopatogénico importante. En los estudios de fase III, el 25% al 95% de los enfermos presentaron efectos adversos gastrointestinales de cualquier grado y el 1% al 14%, de grado 3 o mayor.

Prevención y tratamiento

Antes de administrar EGFR-TKI deben conocerse los hábitos intestinales del enfermo, de modo de poder detectar los cambios relacionados con la terapia. Asimismo, deben considerarse los agentes utilizados de manera simultánea y las posibles interacciones farmacológicas. La eficacia de dietas especiales no ha sido establecida; la participación de un especialista en nutrición puede ser de mucha utilidad en estos casos. Se debe tener en cuenta que las dietas de restricción pueden afectar desfavorablemente la calidad de vida y motivar una pérdida de peso.

El diagnóstico diferencial entre la diarrea asociada con el tratamiento y la diarrea infecciosa es fundamental. Los enfermos con diarrea de grado 1 o 2, durante menos de 48 horas, pueden ser tratados con loperamida en dosis de 4 mg, seguidos de 2 mg después de cada episodio (dosis máxima de 16 mg por día), en combinación con soluciones isotónicas por vía oral (1 a 1.5 l/d).

En la mayoría de los casos, la diarrea de grado 1 o 2 de corta evolución remite espontáneamente. La fiebre debe controlarse con regularidad. Si la diarrea persiste por más de 48 horas a pesar del tratamiento con loperamida en dosis máxima, y en los pacientes con diarrea de grado 3 o 4, el tratamiento se debe interrumpir. Puede indicarse codeína, en dosis iniciales de 30 mg diarios; la dosis máxima es de 60 mg 4 veces por día durante períodos breves. De acuerdo con los casos deberán indicarse cultivo de las heces.

Estomatitis y mucositis (E/M)

La frecuencia de E/M de cualquier grado es del 13% al 72.1%, en tanto que el 8.7% de los pacientes presentan E/M de grado 3 o mayor.

Prevención y tratamiento

Los pacientes deben conocer la importancia de la higiene dental adecuada; los lavados bucales con soluciones no alcohólicas son útiles. Debe evaluarse la presencia de dispositivos dentales que puedan incrementar el riesgo de E/M.

Los pacientes con E/M de grado 1 (eritema de la mucosa), por lo general, pueden continuar el tratamiento con EGFR-TKI en la dosis habitual. Los enjuagues bucales con bicarbonato de sodio pueden ser eficaces.

En los enfermos con E/M de grado 2 es necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis; la terapia sólo puede comenzarse nuevamente cuando la toxicidad es de grado 1 o menor. Los anestésicos locales y los enjuagues bucales con clorhidrato de bencidamina son eficaces. En los enfermos con E/M de grado 3, el tratamiento debe interrumpirse; estos pacientes, por lo general, deben ser internados para recibir el tratamiento sistémico adecuado, incluso, terapia antibacteriana. En los enfermos con E/M de grado 4, en especial, en los sujetos con síndrome de Stevens-Johnson, está indicada la interconsulta con el dermatólogo; en estos casos el tratamiento sólo debe retomarse, en dosis más bajas, cuando las lesiones hayan remitido por completo.

Conclusiones

Los EGFR-TKI modificaron considerablemente el tratamiento de los pacientes con CPCNP. Sin embargo, suelen asociarse con efectos adversos de gravedad variable que pueden motivar su interrupción. La educación de los enfermos, la detección temprana de los efectos adversos y su tratamiento apropiado son cruciales para asegurar la continuidad de la terapia.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología