Tratamiento de los Trastornos Neurológicos Asociados a la Infección por VIH

• AUTOR : Tan L, McArthur C
• TITULO ORIGINAL : HIV-Associated Neurological Disorders: A Guide to Pharmacotherapy
• CITA : CNS Drugs 26(2):123-134, 2012
• MICRO : Hasta la fecha, la terapia antirretroviral de gran actividad ha mostrado efectos beneficiosos para el manejo de los trastornos neurocognitivos asociados al SIDA, en especial en los trastornos leves a moderados, no así en las formas graves como la demencia asociada al SIDA. La utilización de estos fármacos en forma temprana es un factor protector.

Introducción

La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) desde 1996, ha cambiado la historia natural de la enfermedad causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con una mayor supervivencia, y ha provocado una reducción significativa en la aparición de infecciones oportunistas y de algunos tumores marcadores. En contraste, los trastornos neurocognitivos asociados a la infección por el VIH (HAND, por sus siglas en inglés) continúan siendo significativos y se asocian a una gran morbilidad en estos pacientes. Los HAND alcanzan una prevalencia del 15% al 50%.

Esta revisión se centra en los trastornos neurocognitivos asociados con el VIH, especialmente los HAND, y, brevemente, en algunas infecciones oportunistas y los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC).

Trastornos del sistema nervioso central asociados al VIH

Trastorno neurocognitivo asociado al VIH-1

En 2007, un panel de consenso definió el término HAND como un espectro que incluye desde el compromiso progresivo del sistema nervioso central (SNC), que varía desde formas asintomáticas mínimas, hasta la manifestación clínica más grave, que es la demencia asociada a la infección por VIH (DAV).

La disfunción neurocognitiva asintomática es una forma leve de HAND que se define como el deterioro de la funciones neurocognitivas que interfiere en las tareas cotidianas en forma circunstancial. El trastorno neurocognitivo mínimo produce interferencias en la vida cotidiana del enfermo. La demencia asociada al VIH se define como una marcada discapacidad en las funciones cognitivas mayores, que provoca graves interferencias en la vida diaria del individuo.

Si bien la incidencia de las formas graves de los trastornos neurocognitivos se ha reducido desde la introducción de la TARGA, la prevalencia de HAND tiende a aumentar, ya que la supervivencia de los pacientes es más prolongada. El promedio de edad de los individuos que presentan infección por VIH ha aumentado en forma gradual y es de aproximadamente 46 años en los Estados Unidos.

Las formas leves de disfunción neurocognitiva persisten a pesar de la supresión virológica alcanzada a través de la TARGA. Se ha visto que algunas personas con infección por VIH evolucionan a demencia, mientras que otras no lo hacen a pesar de tener recuentos de linfocitos T CD4+ similares. Los factores que pueden influir en ello son la susceptibilidad del huésped y la virulencia de la cepa viral del VIH, que son determinantes para el desarrollo de demencia. Las formas leves pueden ser subdiagnosticadas, ya sea porque el diagnóstico es clínico más que por marcadores de laboratorio o por los hallazgos en las neuroimágenes.

El deterioro neurocognitivo en pacientes con infección por VIH/SIDA tiene un gran impacto socioeconómico; está asociado con falta de cumplimiento del tratamiento, discapacidad social y laboral y una elevada morbilidad y mortalidad.

Neuropatogénesis

Los efectos de la infección por VIH en el SNC tienen dos vías principales; una es por la neurotoxicidad directa propia del virus y sus proteínas, y la otra, por vía indirecta, por activación inmunitaria e inflamación crónica. En el SNC, el VIH infecta la microglía y los macrófagos de la médula ósea más que por acción lítica directa a las neuronas y células gliales. Durante las primeas semanas de la infección aguda, el virus penetra en el SNC a través de la barrera hematoencefálica mediante los monocitos y los linfocitos infectados. Luego, la infección productiva causada por este virus se establece en la microglía y en los macrófagos perivasculares. La estimulación de estas células lleva a la secreción de productos neurotóxicos como citoquinas, ácido quinolónico, ácido araquidónico y óxido nítrico. Con posterioridad esto produce disminución de la densidad dendrítica y una eventual pérdida neuronal.

Los hallazgos histopatológicos de la DAV se caracterizan por la presencia de focos de células microgliales y macrófagos infectados, acompañados de células gigantes multinucladeas, como resultado de la fusión de macrófagos activados e infectados. Esto puede ser acompañado de depósitos de material amiloide en forma de placas difusas. El tratamiento de la demencia asociada a la infección por el VIH se caracteriza por la reducción de la replicación viral aunque prolonga la inflamación y la astrocitosis.

En el SNC, la activación inmunitaria crónica puede ser persistente a pesar de alcanzar niveles indetectables de carga viral para el VIH en plasma y en el liquido cefalorraquídeo. Esta activación crónica intratecal se puede demostrar por pleocitosis y otros marcadores de respuesta inflamatoria.

La TARGA puede revertir la activación inflamatoria crónica de algunos marcadores como resultado de la supresión viral.

Infecciones oportunistas y linfoma primario del sistema nervioso central

Las infecciones oportunistas del SNC en los pacientes infectados por el VIH incluyen leucoencefalopatía multifocal progresiva, tuberculosis, toxoplasmosis, encefalitis por citomegalovirus, criptococosis y otras infecciones fúngicas. La disminución del número de linfocitos T CD4+ es el mejor factor predictivo de la potencial aparición de estas infecciones oportunistas. Los pacientes son más susceptibles cuando tienen un recuento menor de 200 cel/µl. La mayoría de estas infecciones son debidas a reactivaciones o a infecciones latentes más que por infecciones agudas.

La TARGA tiene un fuerte impacto sobre estas infecciones oportunistas y tumores. En el Eurosida, un estudio prospectivo, multicéntrico y observacional que incluyó 9 803 sujetos entre 1994 y 2002, los autores demostraron una reducción de hasta 10 veces en las enfermedades del SNC luego de la introducción de la TARGA.

Guía farmacoterapéutica

Tratamiento de las HAND

La TARGA tiene un gran impacto sobre las HAND, como se ha podido determinar a partir de varios trabajos observacionales y longitudinales que compararon la prevalencia en las eras previa y posterior a la TARGA. Según el estudio CHARTER, la prevalencia de DAV era del 10% al 15% en la era previa al TARGA, y se redujo al 2% en el período posterior. En contraste, el 46.9% de los pacientes presentaron formas leves de HAND en la era previa a la TARGA, sin que se hallaran diferencias con respecto a la era posterior (44%). Por lo tanto, la TARGA reduce la incidencia de formas graves de HAND pero no parece establecer diferencias en las formas leves.

La mejoría de los trastornos neurocognitivos con la utilización de la TARGA es mayor en aquellos sujetos que alcanzan una supresión viral completa en la carga viral en el LCR y así queda demostrado que la replicación viral en el LCR es la mayor causa de compromiso del SNC.

Hay alrededor de 30 fármacos antirretrovirales aprobados para el tratamiento del VIH y estos se dividen en seis grupos que incluyen inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITRN), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITRNN), inhibidores de las proteasas (IP), inhibidores de la maduración, inhibidores de la fusión, antagonistas de CCR5 e inhibidores de la integrasa.

Varias guías de tratamiento sugieren iniciarlo cuando el recuento de linfocitos T CD4+ es menor de 350 cel/µl o en aquellos individuos con recuentos mayores de 500 cel/µl con antecedentes de enfermedades marcadoras del SIDA.

Los antirretrovirales potencialmente efectivos para el tratamiento de los HAND son la zidovudina, el abacavir, la estavudina, la lamivudina, el ritonavir, el saquinavir y el nelfinavir.

Con el aumento de la supervivencia de este grupo de pacientes que son tratados con TARGA, las comorbilidades se han transformado en importantes cofactores. Estas incluyen la infección crónica por el virus de la hepatitis C, abuso de sustancias ilícitas y los efectos de la edad a medida que envejece la población. También es importante el nadir de linfocitos T CD4 al inicio del tratamiento y esto está relacionado en forma directa con la gravedad de la HAND.

Los diversos antirretrovirales varían en cuanto a su capacidad de penetración a través de la barrera hematoencefálica. Recientemente, se ha propuesto un índice de efectividad de penetración de los fármacos en el SNC. Este índice consiste en un sistema de cuatro puntos y la suma total de cada fármaco en forma individual proporciona este puntaje. A mayor puntaje, mayor penetración del fármaco en el SNC. Todavía es motivo de controversia si los mayores puntajes alcanzados se correlacionan con la mejoría de los HAND. Algunos estudios han demostrado que hay una correlación entre el puntaje, que se acompaña de supresión viral en el SNC y la demora en la aparición de trastornos neurocognitivos, mientras que otros trabajos no lo han demostrado.

Efectos adversos del tratamiento antirretroviral en el SNC

Hay dos parámetros de reacciones adversas potenciales a nivel del SNC causados por la TARGA; uno está asociado a la toxicidad directa, y el otro, a la reconstitución inmunitaria y síndromes inflamatorios secundarios al uso de estos fármacos.

Los efectos tóxicos de los ITRN sobre la polimerasa mitocondrial contribuyen a la aparición de neuropatía periférica y miopatía.

Estos medicamentos presentan efectos adversos metabólicos como la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia.

Los síndromes inflamatorios de reconstitución inmune (SIRI) en el SNC se definen como el deterioro clínico a pesar de la recuperación inmunitaria y virológica de manera exitosa. Esto se debe a una respuesta inmunitaria exagerada, que puede resultar en encefalitis, con alta morbilidad y mortalidad.

Tratamiento adyuvante

La TARGA es insuficiente para alcanzar el tratamiento óptimo para los HAND, ya que se ha observado que los síntomas no se revierten en forma completa. Algunas terapias adyuvantes, con los llamados agentes neuroprotectores, han sido utilizadas para disminuir la inflamación en el SNC, pero ninguno de estos fármacos ha producido resultados positivos en forma definitiva. Entre estos agentes se incluyen la memantina, la nimodipina, la selegilina, la minociclina, la atorvastatins, el litio, el ácido valproico y el citalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Todos ellos tienen efectos beneficiosos limitados. Otros fármacos están en fase de prueba en diversos estudios de experimentación.

Tratamiento de las infecciones oportunistas del SNC y LPSNC

Una vez que se confirma el diagnóstico de estas entidades debe administrarse el tratamiento adecuado en combinación con la TARGA. Los LPSNC son tratados con quimioterapia y radioterapia asociados a la TARGA.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva, causada por el virus JC, es una excepción, ya que no hay un tratamiento efectivo hasta la fecha. Algunos agentes antivirales han demostrado la inhibición de la replicación del virus JC in vitro, pero no han mostrado efectos beneficiosos cuando se aplica en seres humanos. Se demostró que la TARGA mejoró la supervivencia, desde un 10% en la era previa a la TARGA, en comparación con un 50% a un 70% desde su implementación.

Recomendaciones actuales para el tratamiento de la HAND

El objetivo principal de la TARGA es producir la supresión viral completa tanto en plasma como en LCR. La combinación de tres a cuatro antirretrovirales potentes es el tratamiento ideal para el paciente con HAND. El uso en forma temprana de estos fármacos podría tener un efecto beneficioso para impedir la aparición de HAND.

Conclusiones

A pesar de que el uso de la TARGA ha disminuido la incidencia de las formas graves de HAND, se observa la persistencia de formas leves de estos trastornos, la causa de este fenómeno todavía no se comprende. No hay guías claras sobre cómo se manejar estas formas de trastornos neurocognitivos. Hasta el momento, la TARGA es el único tratamiento que ha demostrado efectos beneficiosos, teniendo en cuenta el índice de efectividad de penetración de los fármacos en el SNC. Se necesitan futuras investigaciones para estimar el rédito terapéutico de los agentes neuroprotectores.

Especialidad: Bibliografía - Infectología - Neurología