Tratamiento de Miomas Uterinos con Ulipristal

• TITULO :  Tratamiento de Miomas Uterinos con Ulipristal
• AUTOR : Donnez J, Vázquez F, Loumaye E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Treatment of Uterine Fibroids With Ulipristal Acetate
• CITA : Fertility and Sterility 101(6): 1565-1573, Jun 2014
• MICRO : La administración de 10 mg diarios de acetato de ulipristal en ciclos repetidos de 3 meses de duración logra el control adecuado de las hemorragias menstruales y el dolor asociados con miomas uterinos, además de una reducción del tamaño de estos tumores y mejora en la calidad de vida, con buena tolerancia al tratamiento.

Introducción 

Los miomas uterinos son tumores benignos sensibles a hormonas, derivados de células de músculo liso, que muchas veces están relacionados con mutaciones puntuales o translocaciones cromosómicas complejas. Estos tumores están presentes en el 20% al 40% de las mujeres en edad reproductiva, y se asocian con menorragias abundantes, dolor y presión sobre la pelvis, así como trastornos reproductivos, que provocan alteraciones en la salud y la calidad de vida de las mujeres afectadas. La cirugía, que puede incluir la histerectomía, es una estrategia de tratamiento muy frecuente en estos casos, y existen pocas alternativas médicas, puesto que los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas suelen ser utilizados sólo temporalmente para aliviar el dolor y reducir el tamaño del tumor (se asocian con efectos adversos importantes a largo plazo). El dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel no ha sido aprobado para esta indicación, pero se asoció con menor intensidad de las hemorragias vincualdas con los miomas, si bien no sería tan eficaz cuando hay distorsiones estructurales en el útero.

Recientemente se aprobó en Europa el uso de acetato de ulipristal para el tratamiento prequirúrgico de los miomas. Este compuesto es un modulador selectivo del receptor de progesterona, con efectos proapoptóticos y antiproliferativos sobre células del mioma, y puede ser administrado una vez por día. En dos estudios de tres meses de duración se observó que su uso se asociaba con menos menorragia y menor tamaño de los tumores. Luego del abandono del tratamiento hay restauración de la menstruación tras 4 a 5 meses, y durante hasta 6 meses el volumen de los miomas permanece disminuido. Su uso no se relacionó con efectos adversos importantes; además, mejoraría el dolor y la calidad de vida de las mujeres con este trastorno. Los cambios que induce sobre el endometrio son benignos, no proliferativos y reversibles tras unas pocas semanas. El tratamiento a largo plazo con ciclos intermitentes de 3 meses de ulipristal podría ser una estrategia adecuada para el control de los miomas uterinos. El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia de esta intervención a largo plazo.

Métodos

Se realizó un estudio de largo plazo, abierto, de fase III, en el que se incluyeron mujeres premenopáusicas (de 18 a 48 años), con índice de masa corporal de 18 a 40 kg/m2, con al menos un mioma uterino con diámetro > 3 cm, y ninguno > 10 cm, que presentaran menstruaciones abundantes en ciclos regulares cada 22 a 35 días, con niveles de hormona foliculoestimulante < 20 UI/l y tamaño uterino equivalente a una gestación de menos de 16 semanas, que fueran aptas para cirugía uterina. Las mujeres recibieron 10 mg diarios de acetato de ulipristal en una fase abierta durante 3 meses y, posteriormente, 10 mg de acetato de noretisterona o bien placebo una vez por día, en una fase a doble ciego, durante 10 días. El ulipristal fue iniciado durante los primeros 4 días del ciclo menstrual; luego del primer ciclo de este fármaco y noretisterona o placebo y tras la restauración de la menstruación se permitió el abandono del estudio con un control posterior 12 semanas después o bien el ingreso en una fase de extensión de 18 meses, en la que se realizaron hasta 3 ciclos más de esta combinación, con una separación entre los ciclos de al menos un ciclo menstrual completo; se realizó una última evaluación 3 meses después del último ciclo de tratamiento.

Se evaluaron la aparición de amenorrea (definida como la falta de menstruación en un período de 35 días), la magnitud del sangrado menstrual (considerado grave con puntajes > 100 en la Pictorial Blood-Loss Assessment Chart (PBAC), la variación en el tamaño de los miomas más grandes identificados mediante ecografía antes del inicio del estudio y en los puntajes de dolor, la calidad de vida y los síntomas de los miomas. Se evaluó también la seguridad de la intervención mediante el registro de efectos adversos, la medición de signos vitales, el examen físico, los estudios de electrocardiograma, las ecografías y las biopsias endometriales (tomadas 10 a 18 días luego del primer día de la menstruación durante la evaluación inicial, luego de los ciclos 1 y 4, y 3 meses después del ciclo 4 en caso de haberse hallado alteraciones en la biopsia previa). Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de Kaplan-Meier y de Wilcoxon.

Resultados

De 209 mujeres tratadas inicialmente, se incluyeron 132 en la fase de extensión, y 107 fueron expuestas a cuatro ciclos de tratamiento. La edad de la mayoría de las participantes era de entre 30 y 40 años, y la gravedad de la hemorragia era de moderada a importante (PBAC mayor a 200); muchas informaron dolor, malestar, ansiedad o depresión asociados con este problema. Ocho mujeres abandonaron el tratamiento por efectos adversos, y cuatro por falta de eficacia de la intervención.

Al finalizar el primer ciclo de tratamiento, en 164 mujeres había amenorrea (78.5%, intervalo de confianza [IC] del 95%: 72.4% a 83.5%), con una mediana de tiempo transcurrido hasta la amenorrea de 3.5 días desde el inicio (entre 2 y 6 días). De las 132 que ingresaron en la fase de extensión, había amenorrea tras el segundo, tercero y cuarto ciclo en el 88.5%, 88.2% y 89.7% de los casos, respectivamente, y no había menorragias importantes o únicamente sangrado de tipo goteo en el 93.9%, 94.1% y 93.5% de ellas tras estos ciclos, en ese orden. Luego de cada ciclo de tratamiento reapareció la menstruación y la intensidad de la menorragia se redujo progresivamente (p < 0.02), especialmente en las mujeres tratadas con noretisterona.

La mediana del porcentaje de cambio en el volumen de los tres miomas más grandes luego del primer ciclo de tratamiento con ulipristal fue de -45.1% (entre -66.1% y -24.9%); en las mujeres expuestas a más ciclos el tamaño de los miomas siguió disminuyendo, con una mediana de 72.1% menor tamaño tras el cuarto ciclo, lo que se mantuvo, en gran medida (mediana de 58.8%), tres meses después de finalizado el último ciclo. En el 82.3% y 69.8% de las mujeres que completaron cuatro ciclos se observó reducción > 25% y > 50% en el volumen de los tres miomas más grandes, respectivamente.

Incluso durante el primer ciclo de tratamiento se observó mejoría considerable en el dolor a partir de la quinta semana, generalmente con mantenimiento del efecto durante los ciclos siguientes. La calidad de vida mejoró a niveles normales durante el estudio y se mantuvo adecuada por 3 meses luego de finalizado el último ciclo. Fueron pocas las mujeres que informaron malestar, ansiedad o depresión al concluir el estudio. La mejoría en el tamaño del mioma y en la calidad de vida fue mayor en las mujeres que continuaron el tratamiento en la fase de extensión, en comparación con aquellas que abandonaron luego de la primera parte del estudio.

No se identificaron efectos adversos serios en el primer ciclo de tratamiento con ulipristal, pero tras el abandono del fármaco hubo hemorragia uterina importante en dos mujeres y cáncer de mama en otra, que no fueron considerados relacionados con el tratamiento. Se observaron, además, efectos adversos serios en siete mujeres incluidas en la fase de extensión, de los cuales cinco eran hemorragias uterinas. La tasa de efectos adversos relacionados con la terapia fue del 57.4% en el primer ciclo de tratamiento, especialmente cefalea, nasofaringitis y dolor abdominal, pero el 3.8% de los casos fueron graves y sólo una mujer abandonó el estudio por cefaleas. En el 10% de las mujeres se observó engrosamiento transitorio del endometrio luego de cada ciclo de ulipristal, pero no hubo casos de hiperplasia o adenocarcinoma. En 15 mujeres con cambios endometriales relacionados con el fármaco en la biopsia posterior al cuarto ciclo; 3 meses después algunos de estos cambios solo estaban presentes en 3 de ellas.

Discusión y Conclusiones

En este estudio de mujeres con miomas y menorragias graves se administraron ciclos intermitentes de acetato de ulipristal, intervención que se asoció con tasas altas de amenorrea y reducción del tamaño de estos tumores. Las mujeres informaron, además, mejoría en el dolor, la ansiedad, la depresión y la calidad de vida durante el tratamiento, en forma similar a las mujeres que se someten a histerectomía, miomectomía, embolización de las arterias uterinas o tratamientos experimentales con mifepristona. El efecto se mantuvo durante hasta 3 meses después del último ciclo; los efectos adversos, en general, fueron leves a moderados, sin mayor incidencia en los ciclos posteriores al primero. El uso de noretisterona durante 10 días luego de cada ciclo de ulipristal se asoció con una mejoría significativamente mayor de las hemorragias menstruales, en comparación con placebo.

Los autores concluyen que la administración de 10 mg diarios de acetato de ulipristal, en ciclos repetidos de 3 meses de duración, se asocia con control adecuado de las menorragias y el dolor vinculados con miomas uterinos, además de reducción del tamaño de estos tumores y mejoría en la calidad de vida, con buena tolerancia al tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología