Tratamiento del Carcinoma Epitelial del Ovario con Bevacizumab

• AUTOR : Dhillon S
• TITULO ORIGINAL : Bevacizumab Combination Therapy: For the First-Line Treatment Advanced Epithelial Ovarian, Fallopian Tube or Primary Peritoneal Cancer
• CITA : Drugs 72(7):917-930, 2012
• MICRO : La combinación de carboplatino, paclitaxel y bevacizumab tiene buena tolerabilidad y un perfil de efectos adversos aceptable en pacientes con carcinomas epiteliales avanzados del aparato genital femenino.

Introducción

El carcinoma de ovario es el octavo cáncer más común, excluyendo los cánceres de piel. El 15% de las pacientes presentan enfermedad avanzada (estadio 4) al momento del diagnóstico, que se asocia con una supervivencia global media de 15 a 23 meses, y con una supervivencia a los 5 años del 20%.
Los protocolos europeos actuales recomiendan realizar una cirugía reductiva seguida de 6 ciclos de quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, en los tumores en estadios IIB-IIIC de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Sin embargo, a pesar de los recientes avances respecto del tratamiento, las tasas de supervivencia a largo plazo sigue siendo bajas.
En los últimos años, la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares del carcinoma de ovario ha permitido desarrollar nuevos agentes que actúan sobre vías moleculares anómalas. Uno de los objetivos de los nuevos agentes es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el cual se ha comprobado que tiene un papel clave en la angiogénesis tumoral y que se encuentra sobreexpresado en varios tipos de cáncer.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal anti-VEGF que se utiliza en el tratamiento de varios tipos de carcinomas. Recientemente, ha sido aprobado para el tratamiento del carcinoma epitelial avanzado de ovarios, de trompas de Falopio y de peritoneo. El presente artículo consiste en una revisión de las propiedades farmacológicas, la eficacia terapéutica y la tolerabilidad del bevacizumab, en el tratamiento de este tipo de carcinomas. Los autores de la revisión consultaron las bases de datos de Medline y Embase, desde 1996 hasta marzo de 2012 y también solicitaron información a la compañía farmacéutica encargada del desarrollo del fármaco.

Perfil fármacodinámico

El bevacizumab ejerce su acción antiangiogénica a través de la inhibición de la unión del VEGF con sus receptores 1 y 2, en la superficie de las células endoteliales. Estudios in vitro permiten afirmar que su efecto antitumoral es mediado por su inhibición de la neovascularización. En los carcinomas de mama inflamatorios y localmente avanzados, los cambios en los parámetros de permeabilidad indican que logra reducir la angiogénesis.
Algunos estudios indican que bajos niveles plasmáticos de VEGF previos al tratamiento se asocian con una mejor respuesta. Por lo tanto, podría considerarse un marcador biológico de la respuesta al bevacizumab.
Entre los efectos adversos observados con mayor frecuencia se encuentra la hipertensión arterial, y se cree que está asociada a la disminución de la síntesis de óxido nítrico en las células endoteliales, debida al antagonismo del VEGF. También la hipertensión arterial podría estar asociada con la vasoconstricción periférica por inhibición de la angiogénesis. Se ha observado también la presencia de proteinuria debida a alteraciones de la integridad del endotelio glomerular.

Perfil farmacocinético

En los pacientes con enfermedad avanzada, una única dosis de bevacizumab mostró una farmacocinética lineal con un rango de dosis entre 0.3 y 15 mg/kg. No se observó acumulación significativa tras múltiples dosis a corto plazo. Sí se observó acumulación a largo plazo. Estudios de fase II estimaron que las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan tras 70 a 100 días de tratamiento. Su volumen de distribución en las mujeres con tumores sólidos fue de 2.73 l. La depuración promedio en las mujeres fue de 0.188 l/día, y su vida media de eliminación es de 18 días. No se observaron variaciones significativas del bevacizumab asociadas con la edad.

Eficacia terapéutica

Dos estudios no comparativos de fase II evaluaron la eficacia del bevacizumab administrado por vía intravenosa en combinación con carboplatino más paclitaxel. Informaron una tasa de respuesta global del 80% y del 76%, y en uno de ellos la media de supervivencia libre de enfermedad fue de 29.8 meses, tras 6 a 8 ciclos.
Recientemente, se realizaron dos estudios de fase III aleatorizados en los que se evaluó la combinación de bevacizumab con la quimioterapia estándar como tratamiento de primera línea en el carcinoma epitelial de ovarios, de peritoneo o de trompas de Falopio.

Estudio GOG-0218
En este ensayo, el criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE). Se valoró la progresión de la enfermedad mediante los crietrios Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), el deterioro clínico global y los niveles plasmáticos de CA-125. También se valoró la calidad de vida con un cuestionario de 26 ítems. El período de seguimiento medio fue de 17.4 meses para el primer análisis, y a los 18 meses se realizó una actualización.
Las pacientes tenían una edad promedio de 60 años, el 74% presentaba carcinomas en estadio III, y un 26%, carcinomas en estadio IV.
El tratamiento con 15 mg/kg de bevacizumab más quimioterapia estándar, seguido de un período de mantenimiento, en las pacientes recientemente diagnosticadas con un carcinoma en estadio avanzado, prolongó la media de la SLE 3.8 meses más que la quimioterapia estándar más placebo. La supervivencia global (SG) no mostró diferencias entre ambos grupos.
Los resultados de la actualización fueron consistentes con los iniciales en lo que respecta a la SLE y la SG. El riesgo de progresión de la enfermedad fue mayor entre quienes recibieron terapia de mantenimiento con quimioterapia estándar más placebo, que en las pacientes que recibieron bevacizumab. La calidad de vida sufrió un deterioro en el tiempo, con puntuaciones menores en el grupo que no realizó mantenimiento con bevacizumab.

Estudio ICON7
Los principales criterios de valoración de este estudio fueron la SLE y la SG. También se utilizaron los criterios RECIST para valorar la progresión de la enfermedad. Se incluyeron pacientes con una media de edad de 57 años en distintos estadios de la enfermedad, según la clasificación de la FIGO.
El tratamiento con 7.5 mg/kg de bevacizumab más quimioterapia estándar, seguido de una terapia de mantenimiento con la misma dosis, prolongó significativamente la media de SLE por 1.7 meses más que el tratamiento estándar. El máximo beneficio terapéutico se alcanzó a los 12 meses de tratamiento.
Los resultados de la actualización demostraron que el beneficio terapéutico se mantuvo, con una SLE media 2.4 meses más prolongada con la administración de bevacizumab. La tasa de supervivencia al año fue del 92%, con bevacizumab, y del 86% con la quimioterapia estándar.
Aquellas pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad también se vieron beneficiadas por el tratamiento con bevacizumab. La media de SLE fue de 15.9 meses con bevacizumab contra 10.5 meses con la quimioterapia estándar. La SG media fue de 36.6 meses contra 28.8 meses, respectivamente.
Se observó un mejoramiento de la calidad de vida en ambos grupos. Las puntuaciones a las semanas 18 y 54 fueron mayores en el grupo que recibió quimioterapia estándar que en el tratado con bevacizumab. Sin embargo, esta diferencia no se reflejó clínicamente.

Tolerabilidad

El perfil de tolerabilidad del bevacizumab es aceptable. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron hipertensión arterial, astenia, diarrea y dolor abdominal. Se observó una incidencia de más del 10% de efectos adversos de grados 3 a 5, entre los que se encontraron neutropenia febril, leucopenia, trombocitopenia, neuropatía sensitiva periférica, hipertensión arterial, diarrea, náuseas, vómitos, astenia y fatiga. Los eventos adversos más graves fueron perforación gastrointestinal, hemorragias, tromboembolismo arterial, hipertensión, proteinuria, insuficiencia cardíaca congestiva y alteraciones en la cicatrización de heridas. La hipertensión puede ser tratada médicamente, pero otros efectos adversos graves requerirían suspensión del tratamiento.
En el estudio GOG-0218 la hipertensión arterial se observó con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron 15 mg/kg de bevacizumab más quimioterapia estándar, con mantenimiento con la misma droga o sin mantenimiento. Sin embargo, sólo el 2.4% de los participantes debió suspender el tratamiento.
En el ICON7, un 66% de los pacientes que recibieron bevacizumab y un 56% de quienes recibieron quimioterapia estándar, presentaron efectos adversos grado 3 o más.

Dosis y administración

La dosis recomendada para las pacientes con carcinomas epiteliales de ovario, de trompas de Falopio o de peritoneo es de 15 mg/kg cada 3 semanas, en combinación con carboplatino y paclitaxel, por más de 6 ciclos, seguida de monoterapia con bevacizumab por un máximo de 15 meses, o hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de intolerancia. Su administración es mediante infusión intravenosa.

Conclusión

En Europa, el bevacizumab se utiliza como tratamiento de primera línea para los carcinomas epiteliales de ovario, de trompas de Falopio y de peritoneo, en estadios IIIB, IIIC y IV de la FIGO, en combinación con carboplatino y paclitaxel.
Su perfil de tolerabilidad es aceptable. El efecto adverso más frecuente es la hipertensión arterial de grado 2 o más. Un estudio de fase III, a doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, denominado OCEANS, evaluó la eficacia de la combinación de bevacizumab, carboplatino y gemcitabina durante 6 ciclos seguido de un período de mantenimiento, en pacientes con carcinomas epiteliales de ovarios, de trompas de Falopio y de peritoneo, recurrente y sensible al platino. Los resultados informaron que esta combinación redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad en un 52% y aumentó la SG en un 21%, en relación con el grupo control.

 
Ref : GINECO, FARMA

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Ginecología