Tratamiento del Lupus Neuropsiquiátrico

• TITULO : Tratamiento del Lupus Neuropsiquiátrico
• AUTOR : Magro-Checa C, Zirkzee E, Huizinga T, Steup-Beekman G
• TITULO ORIGINAL : Management of Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus: Current Approaches and Future Perspectives
• CITA : Drugs 76(4): 459-483, Mar 2016
• MICRO : El lupus neuropsiquiátrico comprende una amplia gama de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, y su tratamiento es muy controvertido.

Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica con afectación multiorgánica y del sistema nervioso central, que lleva a diversas manifestaciones neurológicas y psiquiátricas. No existen estudios de imágenes ni biomarcadores específicos para determinar el compromiso neuropsiquiátrico (NP). Los autores decidieron llevar a cabo una revisión acerca del tema.

Epidemiología

El LES es más frecuente en mujeres en edad gestacional y se ha descrito que éstas tendrían más compromiso NP; además, las etnias no blancas presentarían más compromiso, aunque si se presenta en sujetos de etnia blanca, el daño neurológico sería más grave. Las manifestaciones NP se manifiestan temprano en la evolución de la enfermedad y en el 39% a 50% pueden ser su manifestación inicial. Este cuadro NP se asociaria con un incremento del riesgo de muerte de hasta 10 veces, en comparación con la población general.

Clasificación del LES NP

La American College of Rheumatology clasificó 12 manifestaciones diferentes del sistema nervioso central (4 psiquiátricas y 8 neurológicas, focales o difusas), y 7 del sistema nervioso periférico. Se reconocen dos fisiopatologías diferentes: por un lado, los eventos proinflamatorios o inmunomediados, y por el otro, los eventos trombóticos o isquémicos. En muchos casos pueden coexistir ambos. Por otro lado, el LES NP secundario se refiere las manifestaciones secundarias al tratamiento farmacológico del LES o a daño orgánico por el LES.

Patogénensis

Se describe una disfunción cerebral asociada mediada por autoanticuerpos o mediadores inflamatorios, con una alteración de la barrera hematoencefálica o la formación de inmunocomplejos intratecales. Por otro lado, los anticuerpos pueden provocar daño vascular, con afección trombótica de grandes vasos o microangiopatía y predisposición a la aglutinación de elementos formes de la sangre, aterosclerosis acelerada y trombosis. Entre los mecanismos de aparición se describen mutaciones en el gen TREX1 y los alelos HLA-DRB1*04 y rs10181656 (G). Sin embargo, aún no existen marcadores que sean fácilmente evaluados para el diagnóstico o pronóstico del lupus NP. No obstante, se describió una asociación importante entre la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, en especial el anticoagulante lúpico, y anticuerpos antirribosomales P y los trastornos cerebrovasculares y la psicosis lúpica.

Abordaje diagnóstico

En la actualidad se lo considera un diagnóstico de exclusión, basado en las opiniones de expertos. Algunos autores sugieren la evaluación de anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico y anti beta2-glucoproteína, especialmente para los eventos focales. Otros indican que los anticuerpos antirribosomales P se asociarían con la psicosis lúpica; también se evaluaron los anticuerpos anti-NMDA y los anti-aquaporina 4 en la neuritis óptica. Se sugiere el uso de resonancia magnética ya que es muy sensible; sin embargo, es poco específica para adjudicar los hallazgos con el lupus NP. La evaluación mediante electroencefalografía demostró hasta un 8% de hallazgos epileptiformes focales. Usualmente el diagnóstico de LES NP es un diagnóstico por exclusión.

Estrategias terapéuticas

Algunos autores sugieren que la hidroxicloroquina prevendría la aparición de lupus NP; asimismo, ante la presencia de esta afección se sugiere el tratamiento con corticoides solos o asociados con otros inmunosupresores en caso de atribuirse a fenómenos inmunes, y con antiagregantes plaquetarios o antcloagulantes en caso de sospechar una etiología isquémica.

Tratamiento general

Terapia sintomática. En los casos de síntomas leves, el tratamiento sintomático suele ser suficiente; los antidepresivos, antipsicóticos y ansiolíticos se utilizan con las recomendaciones generales, mientras que los anticonvulsivos se recomiendan sólo ante un segundo episodio convulsivo, daño cerebral extenso o anomalías estructurales que aumenten el riesgo de nuevos episodios comiciales.

Intervenciones no farmacológicas. El deterioro cognitivo se observa en el 17% al 66% de los casos; puede asociarse con fatiga, falta de sueño, dolor, depresión y ansiedad. Algunos investigadores sugieren la terapia psicoeducacional grupal.

Prevención primaria

Fármacos antimaláricos. La hidroxicloroquina y la cloroquina se utilizan desde los años ´50 y en la actualidad sigue siendo uno de los pilares el tratamiento diario con hidroxicloroquina en dosis de 200 o 400 mg al día, a lo largo de todo el curso de la enfermedad, incluso durante el embarazo. Entre los efectos adversos de los fáracos antimaláricos se mencionan la toxicidad retinal, síntomas gastrointestinales, leucopenia, trombocitopenia, anemia aplásica y cardiotioxicidad. Estos fármacos presentan efectos antiinflamatorios y antitrombóticos y reducen la aparición de eventos cardiometabólicos.

Estatinas. Susefectos pleiotrópicos, principalmente antiinflamatorios, generaron un interés en estos fármacos como una potencial herramienta para el tratamiento del lupus. Se recomiendan las dosis sugeridas por las normativas actuales, principalmente en pacientes que presentaron un accidente cerebrovascular o presentan dislipidemia. El LES, según algunos autores, es considerado un factor de riesgo cardiovascular equivalente a la diabetes.

Abordaje del LES NP inflamatorio

Con respecto a los corticoides, a pesar de la falta de información, en los casos de LES NP grave se administran bolos de metilprednisolona en dosis de 1 g por tres días, para luego disminuirla progresivamente por 3 a 12 meses. Paradójicamente, los corticoides en dosis elevadas (1 mg/kg/día o más de prednisona) pueden provocar enfermedad psiquiátrica (10%), que generalmente resuleven con la interrupción del tratamiento. No se recomienda su uso en el largo plazo.

En diversas series de casos se demostró la efectividad de la ciclofosfamida en dosis de 1 a 2 mg/kg/día para el tratamiento del LES NP grave. Un ensayo clínico demostró la efectividad de esta terapéutica, en comparación con los glucocorticoides. Estre sus efectos adversos se mencionan alopecia, náuseas, vómitos y mielotoxicidad; también cistitis hemorrágica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, entre otras.

La azatioprina no fue muy estudiada en el lupus NP. Un estudio de cohorte en 53 niños con manifestaciones psiquiátricas demostró una respuesta regular a este fármaco.Una opción sugerida por algunos autores es la inducción con corticoides y ciclofosfamida seguida por un mantenimiento con azatioprina, aunque puede haber recaídas con este esquema.

Por su parte, existen informes de casos y series pequeñas en los que se administró micofenolato mofetil, con resultados regulares.

El metotrexato sólo fue utilizado en algunas series de casos de LES NP grave, con administración intratecal del fármaco combinado con metilprednisolona, con resultados positivos. Sin embargo, debido a la escasa cantidad de datos, no se usa con frecuencia.

Con respecto a la ciclosporina A, ésta no se utiliza habitualmente.

El rituximab fue administrado en algunas series de pacientes con LES NP grave y refractario, lográndose una gran tasa de respuesta; actualmente se considera una terapia de segunda línea en estos casos.

También existen informes de la efectividad de las inmunoglobulinas intravenosas, tanto para cuadros neurológicos y psiquiátricos, como del sistema nervioso periférico.Puede utilizarse en fora segura durante el embarazo.

Por su parte, se ha propuesto que la plasmaféresis extrae del plasma los componentes humorales, los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios. Una serie de pacientes demostró una mejoría sintomática del 76%. Dado que no presenta efectos adversos, su utilización en conjunto con otros imunosupresores podría ser beneficiosa en los casos de LES NP graves.

El trasplante de células madre hematopoyéticas se utilizó en casos graves de LES. En una cohorte de 50 pacientes trasplantados, en 18 el motivo había sido la presencia de síntomas NP. Aún se requieren más estudios para avalar esta opción de tratamiento.

Abordaje del LES NP isquémico y prevención secundaria

Los antiagregantes plaquetarios se recomiendan principalmente en pacientes con anticuerpos anticardiolipinas y antifosfolípidos para prevención primaria. Como prevención secundaria luego de un accidente cerebrovascular se proponen la aspirina, el clopidogrel o el dipiridamol, aunque no existen datos acerca de su beneficio en estos pacientes.

Por su parte, las normativas actuales indican que los anticoagulantes serían de preferencia por sobre los antiagregantes en casos de prevención secundaria.

Tratamientos potenciales a futuro

Entre los fármacos en desarrollo se encuentra el belimumab (anticuerpo monoclonal dirigido al factor estimulante de los linfocitos B). Otros agentes que actúan en el mismo sitio son el tabalumab, el blisibimod y el atacitept. Por otro lado, se desarrollaron anticuerpos anti-CD22 (epratuzumab), aunque no tuvo resultados positivos en pacientes con LES. Un anticuerpo anti-interferón alfa (sifalimumab) y uno anti-IgG1 (rontalizumab) se encuentran actualmente en evaluación. También, se están llevando a cabo estudios en fase I con un anti-interleuquina 6 (tocilizumab) y un anti-interferón gamma (AMG 811). Finalmente, los nuevos anticoagulantes orales directos parecen presentar mejor perfil de seguridad que los anti-vitamina K, y en algunos casos son utilizados para pacientes con síndrome antifosfolipídico. También existe información acerca de la utilización de rivaroxabán.

Otros potenciales sitios diana para el tratamiento son la barrera hematoencefálica, la cual se compone de células endoteliales, pericitos y astrocitos, y podrían existir anticuerpos neuropáticos. Una citoquina proinflamatoria de la familia del factor de necrosis tumoral llamada TWEAK podría mediar algunos de los síntomas NP y ser potencialmente modulada farmacológicamente. Otro sitio diana sería el factor C5 del complemento, el cual modula la red de la barrera hematoencefálica. Los anticuerpos anti-C5a como el eculizumab podrían potencialmente tener un efecto positivo en pacientes con lupus NP.

Conclusiones

Los síntomas NP constituyen eventos poco frecuentes y mal comprendidos en los pacientes con lupus, y representan un desafío diagnóstico y terapéutico para los médicos. El abordaje de los pacientes con lupus NP no ha evolucionado en las últimas décadas y se caracteriza por la información escasa y de mala calidad. El avance en el conocimiento acerca de la fisiopatología y la patogénesis de todos los síntomas podría orientar hacia tratamientos más eficaces a futuro.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología