Tratamiento Farmacológico de la Espondilitis Anquilosante. Revisión Sistemática

• AUTOR : Boulos P, Dougados M, MacLeod SM y Hunsche E
• TITULO ORIGINAL : Pharmacological Treatment of Ankylosing Spondylitis: A Systematic Review
• CITA : Drugs 65(15):2111-2127, 2005
• MICRO : Los antiinflamatorios no esteroides no selectivos y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 son útiles para aliviar el dolor en pacientes con espondilitis anquilosante. La artritis periférica puede responder a sulfasalazina. El empleo de otros fármacos requiere mayor investigación.

Introducción

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica que compromete fundamentalmente la articulación sacroilíaca y la columna. En general, aparece antes de los 40 años con dolor lumbar bajo, de tipo inflamatorio y de comienzo insidioso. El paciente puede presentar artritis periférica asimétrica, entesopatía, enfermedad ocular inflamatoria y diversas enfermedades cutáneas. Su frecuencia varía según la población analizada, desde 0.1% hasta 1.4% en EE.UU. y Europa. La prevalencia también varía según el sexo: es más frecuente en varones que en mujeres (relación 3.5:1) y según la presencia del antígeno de histocompatibilidad HLA-B27. Los portadores de esta molécula tienen 20 veces más riesgo de presentar espondiloartropatía en comparación con los sujetos HLA-B27 negativos, por mecanismos que todavía no se comprenden.

Cuando la enfermedad no se trata se produce daño estructural progresivo con consecuencias clínicas y económicas sustanciales, de allí la importancia del diagnóstico precoz y del tratamiento agresivo. En el presente estudio se realiza una revisión de la bibliografía relacionada con la utilidad y seguridad de las distintas opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para pacientes con EA.

Revisión de la bibliografía

Se efectuó una búsqueda por MEDLINE desde 1966 hasta 2005. Además se revisaron manualmente los resúmenes de las reuniones del American College of Rheumatology de 2001 al año 2004. Se identificaron estudios aleatorizados y controlados sobre tratamientos farmacológicos en la enfermedad; se excluyeron trabajos abiertos, comunicaciones de casos, artículos no publicados en inglés, francés o español y aquellos en los cuales la terapia no se limitara a EA. La calidad metodológica de los estudios se determinó con la escala Jadad, con un puntaje posible de 0 a 5. En la revisión actual sólo se incluyeron trabajos de por lo menos 3 puntos en esa escala. Se tuvieron en cuenta los parámetros de evaluación considerados con más frecuencia: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) y puntajes de dolor. Las dos primeras escalas son instrumentos validados que consisten en puntajes combinados de síntomas clínicos asociados con la EA. Según los estudios se considera una diferencia clínicamente importante cuando se produce una mejoría de por lo menos 20% o 50%. Más recientemente, el grupo de trabajo del ASAS sugirió que la respuesta clínica debería considerar una mejoría relativa de por lo menos 20% y una mejoría absoluta de al menos 10 unidades (en una escala de 0 a 100) en por lo menos 3 de 4 dominios: 1) valoración global del paciente; 2) dolor; 3) función; e 4) inflamación. Asimismo, no debería producirse ningún deterioro (agravamiento del 20% o de 10 unidades o más) en el dominio restante. Además de la eficacia clínica se tuvo en cuenta la seguridad de los distintos agentes.

Se identificaron 570 artículos y 157 resúmenes, de los cuales 84 (5 resúmenes) reunieron los criterios de inclusión. El análisis final se basó en 53 trabajos clínicos controlados.

Resultados según la clase terapéutica de los fármacos

Antiinflamatorios no esteroides

Treinta y cuatro artículos evaluaron la eficacia de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) sólo en EA. Ocho artículos compararon AINE tradicionales no selectivos y placebo, y todos demostraron que los primeros fueron superiores en términos de alivio del dolor de columna, dolor global y mejoría de la actividad de la enfermedad. Un total de 29 trabajos clínicos controlados compararon diversos AINE y no encontraron diferencias sustanciales entre ellos, en términos de eficacia y seguridad. Los efectos adversos graves fueron poco frecuentes; los más comunes incluyeron los gastrointestinales (úlceras).

Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) también son eficaces en pacientes con EA. Un trabajo de 6 semanas, que comparó 100 mg de celecoxib 2 veces por día y ketoprofeno en igual dosis o placebo en 246 pacientes, mostró que los 2 tratamientos activos fueron más eficaces que el placebo en la mejoría del dolor y de la función, sin diferencias importantes entre ellos. Otra investigación comparó etoricoxib en dosis de 90 mg y 120 mg una vez por día con naproxeno en dosis de 500 mg 2 veces por día y placebo en 387 individuos con EA. Las 2 dosis de etoricoxib fueron superiores en eficacia al placebo en el alivio del dolor de columna, en la valoración global del paciente y en el puntaje de la escala BASFI después de 6 semanas de terapia. Asimismo, ambas dosis fueron más eficaces que naproxeno en estos parámetros luego de 46 semanas de tratamiento.

Existe poca información de que los AINE ejerzan un efecto positivo sobre la progresión de la enfermedad. No obstante, un trabajo reciente que comparó el tratamiento continuo e intermitente con AINE sugirió un retardo en la progresión radiográfica sólo en los pacientes que recibían terapia sostenida.

Corticoides

Se analizó un trabajo respecto del empleo de esteroides en EA; fue un estudio clínico controlado que comparó 1 g y 375 mg de metilprednisolona por vía intravenosa. No se detectaron diferencias sustanciales entre los grupos.

Sulfasalazina

Se identificaron 10 artículos al respecto, 7 de los cuales se incluyeron en el metaanálisis presente. No brindaron información concluyente en relación con la eficacia de sulfasalazina en EA. El estudio más amplio, de 264 sujetos, no detectó diferencias entre la droga y el placebo luego de 36 meses de terapia. Otros 4 estudios mostraron los mismos resultados en términos de dolor. Cuatro investigaciones refirieron mejoría en algunos de los puntos de evaluación pero, así como los métodos estadísticos, difirieron de un trabajo a otro. En 1 de los 7 trabajos se refirió una reacción adversa grave: erupción purpúrica eritematosa asociada con náuseas, anorexia e insomnio.

Pamidronato

Los bisfosfonatos inducen apoptosis de osteoclastos; además han sido eficaces en modelos animales de artritis. Se identificaron 3 estudios con esta droga en pacientes con EA sintomática, sólo uno de los cuales se incluyó en la revisión actual. En el mismo, 84 pacientes con EA refractaria al tratamiento con AINE recibieron 60 mg o 10 mg de pamidronato por vía intravenosa. Luego de 6 meses se observaron reducciones sustanciales en los puntajes de las escalas BASDAI y BASFI en el grupo que recibió la dosis más alta de la droga. La frecuencia de efectos adversos graves -artralgias y mialgias transitorias luego de la primera infusión- fue semejante en ambos grupos.

Drogas antifactor alfa de necrosis tumoral

Los pacientes con EA expresan grandes cantidades de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en los sitios de inflamación y de allí la idea de utilizar estos agentes. Se identificaron 12 artículos con infliximab y etanercept, 6 de los cuales cumplieron los criterios de inclusión. El primero, un anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino anti-TNF-alfa, se evaluó en dosis de 5 mg/kg en comparación con placebo en 69 pacientes con EA durante 12 semanas. En ese momento, los pacientes del grupo activo mostraron regresión sustancial de la actividad de la enfermedad en comparación con los sujetos asignados a placebo, a juzgar por el porcentaje de sujetos con 50% o más de mejoría en la escala BASDAI. En otra investigación se compararon iguales dosis de la droga en un período de 24 semanas y se comprobó una eficacia superior de infliximab sobre placebo en la ASAS 20, BASDAI y BASFI. En el primer estudio, los efectos adversos graves asociados con la droga incluyeron tuberculosis sistémica, granulomatosis pulmonar alérgica y leucopenia leve. En el último trabajo, el 3.5% de los pacientes presentó manifestaciones importantes no deseadas: mareos, colecistitis, artritis, leucocitosis, neumonía, hernia hiatal, hemiparesia, dolor abdominal y lumbar, fiebre y ganglioneuroma.

En 4 trabajos clínicos se determinó la eficacia de etanercept, un bloqueante soluble de los receptores del TNF-alfa. El tratamiento duró entre 6 a 24 semanas y en todos se comprobó superioridad del agente sobre el placebo. Los efectos adversos consistieron en linfadenopatías, celulitis estafilocócica luego de picadura de araña, infección de herida después de mordedura de gato, fractura ósea posterior a una caída, fiebre asociada con reacción en el sitio de inyección, exacerbación de colitis ulcerosa, obstrucción intestinal por adherencias e infarto agudo de miocardio.

Otras terapias

Se incluyeron 2 trabajos con metotrexato en dosis de 10 mg o 7.5 mg por semana en comparación con placebo durante 24 semanas. En el primer caso no se detectaron diferencias sustanciales en la escala BASDAI respecto del placebo; en cambio, en el segundo trabajo se constató una mejoría más importante en los pacientes del grupo activo. No se registraron efectos adversos en ninguna de las dos investigaciones.

En un trabajo se analizó la utilidad de amitriptilina más el fármaco de inicio. Los pacientes que recibieron amitriptilina presentaron una mejoría significativa en los puntajes BASDAI respecto de los que incorporaron placebo a la terapia original. Sin embargo, no se produjeron modificaciones en la escala de dolor o en la BASFI. Un trabajo comparó penicilamina y placebo sin que se registrara mejoría en ningún paciente.

Discusión

La revisión confirma el efecto sintomático a corto plazo de los AINE en el tratamiento de la EA. Asimismo, sugiere que algunos agentes nuevos -como los anti-TNF-alfa- podrían ser útiles en pacientes que no responden a los AINE. De acuerdo con la información disponible a la fecha, los AINE representan la terapia de primera línea en sujetos con dolor articular central o periférico. Debido a que no parecen existir diferencias en relación con la eficacia entre un agente y otro, debe tenerse en cuenta el perfil de tolerancia, los factores de riesgo, el esquema de administración y el costo. Hasta la fecha sólo se evaluaron dos inhibidores selectivos de la COX-2 (celecoxib y etoricoxib). Ambos son eficaces en el alivio sintomático del dolor y en la mejoría de la función física. El perfil de seguridad cardiovascular de estos agentes es un aspecto al que se presta gran atención actualmente pero se requieren estudios clínicos controlados a más largo plazo para disponer de información definitiva. Por el momento no existen datos convincentes en relación con el uso de corticoides orales o intravenosos en el tratamiento de la EA. La inyección local en la articulación sacroilíaca puede ser útil pero no se analizó formalmente en ningún estudio, señalan los autores. Existen algunos indicios de que sulfasalazina es útil en el tratamiento de la EA, en especial para los síntomas articulares periféricos. Sin embargo, el fármaco no modificaría la progresión de la enfermedad. Por su parte, pamidronato, metotrexato y amitriptilina pueden aliviar los síntomas en algunos pacientes.

Los trabajos con drogas anti-TNF-alfa mostraron que son eficaces en el alivio sintomático del dolor en pacientes con EA. Infliximab y etanercept se asocian con regresión o mejoría absoluta de las lesiones de entesopatía que se observan en la resonancia magnética nuclear pero se requieren estudios a largo plazo para determinar si estos fármacos modifican la historia natural de la enfermedad. Aunque así fuera, todavía deben evaluarse varios puntos, por ejemplo, la dosis de mantenimiento, el momento óptimo para comenzar el tratamiento, la duración de la terapia, los factores de riesgo que predisponen a efectos adversos y la tolerancia a largo plazo.

Conclusiones

Los AINE no selectivos y los inhibidores selectivos de la COX-2 son útiles en el control sintomático del dolor en pacientes con EA y pueden utilizarse con seguridad a corto plazo. En pacientes que requieren terapia prolongada deben analizarse el beneficio y los riesgos y, en ocasiones, considerarse otras alternativas de terapia, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica