Tratamiento Farmacológico de la Hipertensión Pulmonar Arterial. Agentes Actuales y Futuros

• AUTOR : Hoeper MM
• TITULO ORIGINAL : Drug Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Current and Future Agents
• CITA : Drugs 65(10):1337-1354, 2005
• MICRO : La hipertensión pulmonar ha dejado de ser una enfermedad incurable; sin embargo, aunque la situación mejoró en forma sustancial, ninguna de las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad es perfecta ni se asocia con su remisión.
  

Unos 20 años atrás, la hipertensión pulmonar arterial (PAH [pulmonary arterial hypertension]) se consideraba una enfermedad intratable; la opción para estos pacientes era el trasplante pulmonar o cardiopulmonar. Sin embargo, la situación se modificó de manera notable en las últimas décadas, ya que en la actualidad se dispone de drogas eficaces que mejoran en forma considerable la capacidad para el ejercicio, la calidad de vida y la supervivencia. Aun cuando la PAH todavía hoy es una enfermedad sin tratamiento definitivo, la mejor comprensión de los mecanismos involucrados en su patogenia permitió la creación de nuevos agentes que mejoran en forma notable la evolución de los pacientes.

Clasificación

El World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension de 2003 clasificó a la PAH en forma idiopática (IPAH, antes denominada primaria), la PAH familiar y otras formas de PAH asociadas con patologías del tejido conectivo, enfermedad congénita del corazón, hipertensión portal, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) e ingesta de drogas o toxinas, entre otras causas. Desde el punto de vista pronóstico y terapéutico es esencial distinguir las formas «verdaderas» de PAH de aquellas secundarias a otras enfermedades, tales como enfermedad cardíaca izquierda, enfermedad pulmonar crónica obstructiva o restrictiva e hipertensión pulmonar crónica tromboembólica. Por ejemplo, añade el experto, el epoprostenol por vía intravenosa es eficaz en pacientes con PAH pero puede originar deterioro de la oxigenación en aquellos con fibrosis pulmonar; también puede elevar el riesgo de muerte en sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva.

Además de la clasificación diagnóstica, debe considerarse la capacidad funcional, parámetro de máxima importancia para determinar el pronóstico y para dirigir la terapéutica. La clasificación funcional de la PAH se adoptó a partir de la clasificación de la New York Heart Association para enfermedad del corazón izquierdo. Es frecuente que el diagnóstico de PAH se demore años después de la aparición de los primeros síntomas. Por ende, el 70% a 90% de los pacientes suele presentar clase funcional III o IV en el momento en que se identifica la enfermedad. Por este motivo, la mayoría de las investigaciones evaluó pacientes en este estado y los datos pueden no ser aplicables a sujetos con enfermedad menos grave.

Abordaje terapéutico de la PAH

Los primeros pasos incluyen el cuidado médico general, la terapia anticoagulante y otras alternativas, entre ellas, diuréticos y oxígeno, cuando es necesario. Es muy recomendable derivar a los pacientes a centros especializados tan pronto como se sospeche de PAH. Antes de seleccionar el tratamiento debería efectuarse una prueba de reactividad vascular con un catéter colocado en corazón derecho para identificar aquellos pacientes que más podrán beneficiarse con el tratamiento con antagonistas de los canales de calcio. Sin embargo, la prueba no debe realizarse con estos últimos agentes sino con vasodilatadores pulmonares de acción corta, fundamentalmente óxido nítrico (ON) o epoprostenol por vía intravenosa, iloprost por vía inhalatoria o adenosina intravenosa. En la actualidad, la respuesta aguda a los vasodilatadores se define como la caída de la presión media en arteria pulmonar de por lo menos 10 mm Hg, a menos de 40 mm Hg en presencia de volumen minuto normal. Sólo los pacientes que cumplen con estos criterios deberían ser sometidos a un tratamiento de prueba con antagonistas de los canales de calcio. Empero, no más del 10% de los pacientes con IPAH y menos de los sujetos con otras formas de PAH obtiene un beneficio sostenido con esta terapia. Aun así, muchos de ellos se «mantienen» en clase funcional I o II durante años. Aunque ningún estudio estableció cuál es el mejor antagonista de los canales de calcio en estos casos, en general se utiliza nifedipina, diltiazem o amlodipina.

No obstante, la gran mayoría de los pacientes no cumple con los criterios para el tratamiento con estas drogas y los pacientes en clase funcional III deberían ser tratados desde el principio con el antagonista de endotelina -bosentan- o con prostanoides no parenterales (iloprost por vía inhalatoria o treprostinil por vía subcutánea). Quizá el sildenafil represente otra opción útil en estos pacientes. El epoprostenol por vía intravenosa también puede utilizarse como terapia de primera línea en pacientes con PAH clase III. Los sujetos con enfermedad más avanzada o aquellos que progresan a pesar de la terapia son candidatos a recibir epoprostenol por vía intravenosa. Los pacientes en clase funcional IV hemodinámicamente estables pueden recibir bosentan o prostanoides no parenterales, siempre con controles muy rigurosos. No obstante, añade el autor, en cualquier caso el tratamiento debe ser individualizado y tenerse en cuenta factores diversos, entre ellos, la preferencia del paciente, la experiencia del profesional y la presencia de enfermedades asociadas.

Prostanoides

La prostaciclina endógena es un fuerte vasodilatador de la circulación sistémica y pulmonar; además, tiene actividades antiplaquetarias. La síntesis de prostaciclina se encuentra en descenso en forma notoria en el endotelio pulmonar de pacientes con PAH y el tratamiento con prostanoides desempeña un papel esencial en el abordaje actual de estos pacientes.

Epoprostenol por vía intravenosa

La introducción de epoprostenol por vía intravenosa significó un avance considerable en el tratamiento de pacientes con PAH grave. El fármaco comenzó a utilizarse a principios de la década del ochenta pero pronto se observó que se asociaba con una mejoría marcada y sostenida, de manera tal que en muchos casos evitaba el trasplante. Desde el primer estudio aleatorizado realizado con esta droga, ésta fue aprobada para el tratamiento de la IPAH. Después el uso se amplió a pacientes con PAH secundaria a enfermedades del tejido conectivo. Se sugirió que los efectos beneficiosos del epoprostenol no sólo obedecen a la vasodilatación pulmonar; la droga también modificaría el remodelamiento vascular pulmonar al inhibir la proliferación de células de músculo liso y al modular la proliferación de células endoteliales y la angiogénesis.

Un estudio reciente en 178 enfermos con IPAH clase funcional III o IV mostró índices de supervivencia al año, a los 2, 3 y 5 años del 85%, 70%, 63% y 55%, respectivamente, muy superiores a los esperados.

En general, el epoprostenol se inicia en dosis de 2 ng/kg/min; la dosis se aumenta en forma gradual según los síntomas y los efectos adversos. La dosis promedio al año suele oscilar entre los 20 y los 35 ng/kg/min.

La cefalea, el dolor mandibular, las náuseas, la diarrea, la hipotensión y el dolor en extremidades inferiores son algunos de los efectos adversos asociados con el uso de epoprostenol. La mayoría de ellos son evitables con el ajuste adecuado de la dosis. Sin embargo, los problemas más importantes asociados con el uso de este agente tienen que ver con su farmacocinética: la droga tiene una vida media de 2 a 3 minutos y, por lo tanto, debe aplicarse en infusión intravenosa continua, con una bomba y una vía de acceso venoso central permanente. La sepsis asociada con el dispositivo es una de las complicaciones más graves, con una incidencia de 0.1 a 0.6 por paciente/años y, algunos casos, han sido fatales. Debido a estos inconvenientes, el fármaco dejó de considerarse una opción de primera línea para pacientes con PAH clase III, en especial cuando existen indicios de inestabilidad hemodinámica. Otras opciones incluyen iloprost y treprostinil por vía intravenosa; ambas drogas son más estables y tienen media de vida más larga.

Iloprost por vía inhalatoria

Iloprost es un derivado de las prostaciclinas con un perfil farmacodinámico similar pero con una media de vida en suero de 20 a 30 minutos. Se sugirió que la aplicación por vía inhalatoria causa vasodilatación pulmonar selectiva; de hecho, se observó que es un vasodilatador pulmonar más potente que el ON. Sin embargo, los efectos hemodinámicos agudos desaparecen en 45 a 60 minutos, lo que obliga a los pacientes a inhalar la droga entre 6 y 9 veces por día. Aun así, por lo general no se logra el efecto deseado durante las 24 horas. Además, es necesario utilizar equipos nebulizadores adecuados que aseguren el correcto depósito alveolar de la medicación. En general, se lo utiliza en dosis de 5 µg por inhalación. Varios estudios indicaron que el fármaco es útil en pacientes con PAH pero los resultados no han sido homogéneos en todos los trabajos. Sin embargo, una investigación aleatorizada de 12 semanas que abarcó 207 pacientes comprobó una mejoría sustancial en la clase funcional, en la capacidad de ejercicio, en los parámetros hemodinámicos y en la evolución de sujetos asignados a iloprost respecto de los tratados con placebo. El fármaco se aprobó recientemente en Europa y en los EE.UU. para el tratamiento de la IPAH. El treprostinil inhalado es un agente promisorio por su mayor media de vida.

Treprostinil por vía subcutánea

Es otro derivado estable de las prostaciclinas con una vida media en suero de 30 a 45 minutos luego de la aplicación por vía intravenosa. Se asocia con efectos hemodinámicos agudos similares a los que se obtienen con epoprostenol en pacientes con PAH. Con la finalidad de evitar los problemas asociados con la administración intravenosa, en la actualidad se lo puede utilizar en infusión subcutánea continua con una bomba de microinfusión similar a la de insulina en pacientes con diabetes. El estudio más amplio incluyó 470 sujetos con PAH y clase funcional II, III o IV; luego de 12 semanas de terapia, el fármaco se asoció con un aumento sustancial de la distancia de caminata en 6 minutos, respecto de placebo. Asimismo, se registró un mayor beneficio en aquellos individuos que toleraron dosis más altas. Varios parámetros hemodinámicos -presión en aurícula derecha, presión en arteria pulmonar, volumen minuto, resistencia vascular pulmonar y saturación de oxígeno- mejoraron en forma significativa en los pacientes tratados con treprostinil. No obstante, no se presentaron diferencias notables en la supervivencia y el número de pacientes con deterioro clínico tampoco se redujo. Uno de los principales problemas con la terapia tiene que ver con el dolor en el sitio de infusión, que puede ser bastante importante. El fármaco se sugirió entre los agentes de primera línea para pacientes con PAH, clase funcional III pero, en opinión del autor, sólo debe efectuarse este planteo cuando no se dispone de otras opciones. El treprostinil fue aprobado en los EE.UU. y en Francia para el tratamiento de pacientes con PAH clase II-IV. Al igual que con iloprost por vía inhalatoria, la eficacia a largo plazo aún no se conoce con precisión.

Beraprost

Es un análogo de las prostaciclinas, activo por vía oral. Cuando se lo administra en ayunas se absorbe rápidamente, su concentración plasmática pico se logra después de 30 minutos y la vida media de eliminación es de 30 a 45 minutos. Su depuración se altera en pacientes con insuficiencia renal grave. El primer estudio aleatorizado incluyó 130 enfermos con PAH y clase funcional II y III. El mismo demostró una mejoría sustancial en la distancia de caminata de 6 minutos aunque los parámetros hemodinámicos no se modificaron. Otra investigación en 116 individuos con clase funcional II o III mostró un efecto favorable de beraprost luego de 3 y 6 meses de tratamiento. Sin embargo, la mejoría no se mantuvo a los 9 y 12 meses. Los efectos adversos más comunes incluyeron cefalea, dolor mandibular, sofocos, diarrea y palpitaciones.

Antagonistas de los receptores de endotelina

En pacientes con PAH se demostró expresión en aumento de endotelina-1, un fuerte vasoconstrictor y mitógeno de las células de músculo liso vascular y fibroblastos. A su vez, en estos pacientes se constató elevación de los niveles de endotelina-1 en plasma, ascenso que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y la supervivencia. A la endotelina-1 la sintetizan las células endoteliales y actúa mediante la activación de 2 receptores diferentes acoplados a proteínas G. En general, los receptores ETA se localizan en células de músculo liso vascular y generan vasoconstricción e hipertrofia. Los receptores ETB se ubican en células endoteliales y de músculo liso y su estimulación origina liberación de prostaciclinas y de ON con vasodilatación. Sin embargo, la estimulación de los receptores ETB de las células de músculo liso de arterias pulmonares se acompaña de vasoconstricción y respuesta proliferativa.

Bosentan

Es un antagonista de los receptores ETA/ETB y el primer agente de este tipo aprobado en Europa y los EE.UU. para el tratamiento de la PAH en clase funcional III y IV. Presenta biodisponibilidad cercana al 50% luego de la administración oral y se elimina por completo por metabolismo hepático, por la CYP3A4 y por la CYP2C9. El fármaco aumenta la actividad de ambas isoenzimas, con lo cual puede comprometerse la eficacia de otros agentes, tales como anticonceptivos orales y anticoagulantes.

Un primer trabajo aleatorizado y controlado incluyó 32 pacientes con IPAH y PAH asociada con esclerodermia y halló mejoría significativa en la distancia de caminata, en el índice de disnea Borg, en la clase funcional y en los parámetros hemodinámicos. Un estudio más amplio en 213 sujetos con IPAH o patología relacionada con enfermedades del tejido conectivo mostró que bosentan en dosis de 62.5 mg 2 veces por día con ascenso gradual a 125 o 250 mg 2 veces por día durante 12 semanas se asociaba con un efecto favorable. El fármaco se toleró bien pero en el 4% y 14% de los casos tratados con 125 y 250 mg 2 veces por día, respectivamente, se observó aumento de las transaminasas. Por ello, en la actualidad se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas e incrementarlas en forma muy gradual. Aproximadamente el 3% de más de 12 000 pacientes expuestos al fármaco debió interrumpir el tratamiento por esta alteración, aparentemente reversible en todos los casos. La información en conjunto sugiere que bosentan representa una nueva estrategia terapéutica para pacientes con PAH.

Sitaxsentan sódico

Es un antagonista selectivo de los receptores ETA. Es biodisponible por vía oral y presenta una media de vida relativamente larga, de 5 a 7 horas, por lo que puede indicarse 1 vez por día. Un estudio en 20 pacientes mostró mejoría en la distancia de caminata y en las variables hemodinámicas. Sin embargo, el fármaco indujo hepatitis grave en 2 sujetos. Una investigación en 178 pacientes con IPAH o PAH asociada con enfermedades del tejido conectivo o enfermedades cardíacas congénitas reveló que el fármaco mejora la capacidad de ejercicio y los parámetros hemodinámicos en comparación con el placebo. En los pacientes tratados con 100 mg por día no se registró elevación de las enzimas hepáticas, fenómeno que ocurrió en el 10% de los que recibieron 300 mg diarios de la droga. El agente inhibe las enzimas del sistema CYP, en especial la CYP2C9 y, en menor medida, la CYP3A4 y la CYP2C19, con lo cual se inhibe de manera considerable el metabolismo de la warfarina. Todavía no se aprobó para el tratamiento de PAH en ningún país.

Ambrisentan

Es un antagonista selectivo de los receptores ETA. Su biodisponibilidad luego de la administración oral es cercana al 80%. La concentración plasmática pico se observa alrededor de 1 hora luego de la ingesta.

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5

Las fosfodiesterasas son una superfamilia de enzimas que inactivan el AMPc (cyclic adenosine monophosphate) y GMPc (cyclic guanosine monophosphate), segundos mensajeros de varias hormonas y mediadores, entre ellos, prostaciclinas y ON. Existen al menos 11 isoformas enzimáticas con diferentes afinidades por el sustrato y distinta localización tisular. La fosfodiesterasa (PDE [phosphodiesterase])-5 se expresa de manera abundante en pulmón, donde inactiva al GMPc y, por lo tanto, inhibe los efectos vasodilatadores del ON y de péptidos natriuréticos auriculares. Los efectos de los inhibidores de la PDE-5 son más notorios en tejidos en los cuales existe abundante expresión de la enzima, por ejemplo, pulmones, cuerpos cavernosos y músculo del esfínter esofágico inferior. En cambio, la expresión es muy inferior en la circulación sistémica, por lo que los inhibidores de la PDE-5 surgen como nuevos agentes promisorios para el tratamiento de la PAH.

Sildenafil

Ha sido ampliamente evaluado en pacientes con hipertensión pulmonar. La droga está aprobada en muchos países para el tratamiento de la disfunción eréctil, se absorbe en forma rápida luego de la administración oral y presenta una biodisponibilidad del 41%. Los niveles pico en plasma se observan después de 60 minutos y la media de vida terminal es de 3 a 5 horas. En general, la droga se elimina por vía de la CYP3A4 y de la CYP2C9. Se ha observado que es útil en sujetos con diversas formas de hipertensión pulmonar, en forma aislada o en combinación con prostanoides.

En un estudio que abarcó 279 pacientes con PAH clase funcional II o III se comprobó que sildenafil en dosis de 20, 40 u 80 mg 3 veces por día se asocia con mejoría funcional sustancial sin efectos adversos importantes. Es probable que el fármaco sea el primero de este grupo en aprobarse para pacientes con PAH clase II; también podría ser una opción de primera línea en pacientes con enfermedad clase III en combinación con antagonistas de los receptores de endotelina y prostanoides no parenterales.

Otros inhibidores de la PDE-5

Al igual que sildenafil, vardenafil y tadalafil inhiben preferentemente esta isoforma enzimática. También están aprobados para el tratamiento de la disfunción eréctil pero ninguno se evaluó en forma suficiente en PAH. Se observó que existen diferencias sustanciales entre estos 3 agentes en términos de relajación de la vasculatura pulmonar, de la selectividad tisular y de la farmacocinética. Por ende, es posible que los resultados obtenidos con sildenafil no sean aplicables a estos otros 2 fármacos.

Otras formas de PAH

Se sabe mucho menos en relación con la PAH asociada con patologías cardíacas, hipertensión portal, infección por HIV, enfermedad pulmonar venooclusiva (PVOD [pulmonary veno-occlusive disease]) y hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH [pulmonary capillary haemangiomatosis]).

PAH asociada con derivación congénita de derecha a izquierda

Es de máxima importancia efectuar el diagnóstico correcto y distinguir otras anomalías más simples, dado que en este último caso los pacientes suelen tratarse en forma convencional. Por el momento no existen recomendaciones particulares para pacientes con estas características pero se recomienda su derivación a centros especiales.

PAH asociada con hipertensión portal

Se denomina hipertensión portopulmonar, su tratamiento es complejo y estos pacientes nunca se incluyeron en estudios clínicos aleatorizados y controlados. Algunas series mostraron que el epoprostenol puede ser beneficioso, mientras que bosentan no se considera adecuado por sus propiedades hepatotóxicas. Sin embargo, una investigación demostró que la droga se asociaba con mejoría clínica y hemodinámica sustancial sin indicios de agravamiento de la función hepática, aun después de un año de tratamiento. Por el momento, no existen recomendaciones precisas para tratar a estos pacientes.

PAH asociada con infección por HIV

En el 0.5% de los pacientes infectados por HIV ocurre PAH por mecanismos que aún no se comprenden por completo. En algunos casos se detectó remisión parcial en asociación con la terapia antirretroviral. Asimismo, se observaron buenos resultados con epoprostenol, treprostinil y bosentan. Este último podría considerarse una opción de primera línea en sujetos con PAH clase III, mientras que epoprostenol sería de elección en pacientes con clase IV.

PVOD y PCH

Son enfermedades poco comunes con patología diferente pero con clínica semejante. Al igual que en otras formas de PAH existe remodelamiento vascular pulmonar que incluye obliteración de pequeñas arteriolas y formación de lesiones plexiformes. Sin embargo, también se observan hallazgos únicos, por ejemplo, proliferación de los capilares pulmonares (en la PCH) y oclusión de vénulas y venas de varios tamaños (en la PVOD). La tomografía computarizada de alta resolución es útil para distinguir ambas formas de PAH, hecho de mucha importancia desde el punto de vista terapéutico, dado que cualquier droga que cause vasodilatación arterial pulmonar preferencial puede ocasionar edema de pulmón, potencialmente fatal. Hasta la fecha no existen tratamientos específicos recomendados para estas entidades. En la mayoría de los casos, los pacientes deben someterse a trasplante de pulmón.

Opciones futuras

Péptido intestinal vasoactivo

Es un neuropéptido con fuerte acción vasodilatadora y se ha descrito deficiencia de péptido intestinal vasoactivo (VIP [vasoactive intestinal peptide]) en tejido pulmonar de pacientes con IPAH. La administración de 200 µg de VIP por vía inhalatoria se asocia con mejoría clínica y hemodinámica pero por el momento no se lo utiliza en forma rutinaria.

Adrenomedulina

Origina vasodilatación e inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular. El péptido, utilizado por vía intravenosa o inhalatoria, reduce la resistencia vascular pulmonar en pacientes con PAH. Aún se necesitan estudios a largo plazo.

Estatinas

En virtud de sus múltiples efectos, en la actualidad se las considera candidatas potenciales para el tratamiento de pacientes con PAH. De hecho, en modelos murinos, la simvastatina inhibe el remodelamiento de la vasculatura pulmonar y es capaz de revertir la formación de neoíntima en la arteria pulmonar.

Antagonistas de la serotonina

El sistema de serotonina ejerce propiedades vasoconstrictoras y mitogénicas; a su vez, en pacientes con PAH se encontró aumento de la concentración de este mediador. Por su parte, algunos supresores del apetito se asociaron con la aparición de hipertensión pulmonar y la mayor expresión de serotonina se relacionó con aumento del riesgo de PAH en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sin embargo, el sistema serotoninérgico es complejo y su modulación -en el contexto de la PAH- no es fácil. De hecho, los inhibidores de la recaptación de serotonina que inhiben su transporte y aumentan su concentración no se asocian con mayor riesgo de la patología. En algunos casos, ejercerían un efecto protector.

Terapia combinada

A pesar de los notables avances farmacológicos, la PAH todavía es una enfermedad incurable y se espera que durante mucho tiempo el panorama no se modifique, al menos con la terapia con un único agente. Todas las alternativas comentadas acompañan la mejoría clínica y de retraso de la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la experiencia indica que la mayoría de los pacientes finalmente evoluciona en forma desfavorable a pesar del tratamiento activo. En estos casos, la terapia combinada sería una opción interesante. Una investigación evaluó el uso simultáneo de epoprostenol por vía intravenosa más bosentan o placebo. La primera opción se asoció con mejor evolución hemodinámica. Otra alternativa consiste en aplicar iloprost por vía inhalatoria y sildenafil o inhibidores de la PDE-5 más antagonistas de los receptores de endotelina.

Conclusiones

La PAH ha dejado de ser una enfermedad incurable; la situación mejoró de manera sustancial pero ninguna de las opciones disponibles en la actualidad es perfecta ni se asocia con regresión de la enfermedad. La investigación genética y experimental futura seguramente permitirá la creación de nuevos agentes con capacidad de revertir el remodelamiento vascular, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica