Tratamiento Farmacológico de la Obesidad y de la Dislipidemia Secundaria en Niños y en Adolescentes

• TITULO : Tratamiento Farmacológico de la Obesidad y de la Dislipidemia Secundaria en Niños y en Adolescentes
• AUTOR : Kennedy M, Jellerson K, Zacchetti M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Challenges in the Pharmacologic Management of Obesity and Secondary Dyslipidemia in Children and Adolescents
• CITA : Pediatric Drugs 15(5):335-342, Oct 2013
• MICRO : El incremento de la obesidad infantojuvenil ha llevado a un aumento en el número de niños con dislipidemias. Existe consenso sobre los beneficios de la pesquisa precoz y sobre las medidas nutricionales y de estilo de vida para los niños dislipidémicos, pero no hay aún recomendaciones uniformes en cuanto al tratamiento farmacológico.

Introducción y objetivos

El incremento de la obesidad infantojuvenil (OIJ) ha llevado a un aumento de niños con anormalidades lipídicas, especialmente con un patrón dislipidémico combinado, caracterizado por hipertrigliceridemia, elevación leve o ausente del lipoproteínas asociada con colesterol de baja densidad (LDLc) y disminución del lipoproteínas asociadas con colesterol de alta densidad (HDLc). En los Estados Unidos, se calcula que en las últimas 3 décadas la prevalencia de OIJ ha aumentado del 4% al 20%, y que entre los 2 y 19 años existen 23 500 000 niños (32%) con sobrepeso y 12 000 000 niños (17%) con obesidad.

El aumento de la OIJ se ha asociado con la aparición de enfermedad ateroesclerótica en preadolescentes. El depósito de grasa, la manifestación subclínica más precoz de la ateroesclerosis, ha sido encontrado en las arterias coronarias de niños de 2 años, y se estima que su prevalencia en el grupo etario entre 2 y 15 años está alrededor del 50%. Otros factores de riesgo asociados con la OIJ incluyen la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la hipertensión arterial, una combinación denominada síndrome metabólico en el adulto.

La dieta y el cambio en el estilo de vida son los tratamientos de primera línea, sumados al tratamiento farmacológico. La dificultad de mantener en el tiempo los hábitos saludables (especialmente en los adolescentes) ha hecho que la farmacoterapia tenga un lugar preponderante. Sin embargo, a pesar de normas recientes, no existe aún un consenso único para el tratamiento farmacológico de las dislipidemias en la OIJ. De los fármacos actualmente disponibles, los fibratos tienen un efecto hipocolesterolemiante y han demostrado ser eficaces en los pacientes con OIJ, con hipertrigliceridemia y niveles bajos de HDLc. Estudios recientes con gemfibrozilo en niños con síndrome metabólico han mostrado resultados promisorios, pero se necesita mayor información sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo antes de que pueda recomendarse ampliamente.

Dado el incremento sostenido de la OIJ, de las dislipidemias y de la enfermedad ateroesclerótica en niños y en adolescentes, la perspectiva indica un aumento en la necesidad de intervención farmacológica en los niños, para controlar las dislipidemias y reducir el riesgo cardiovascular.

El objetivo de los autores fue realizar una revisión sobre las alternativas farmacológicas para el tratamiento de las dislipidemias, sobre las recomendaciones actuales para los niños y adolescentes con OIJ y sobre los desafíos para resolver en el futuro.

Opciones terapéuticas para las dislipidemias secundarias en los niños

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

Las estatinas son los fármacos más comúnmente utilizados para tratar las dislipidemias en adultos y niños. La inhibición de la HMG-Coa reductasa limita la síntesis de colesterol, disminuye el colesterol intracelular y regula hacia el aumento los receptores de colesterol LDL, lo que incrementa la depuración de este de la circulación. Las estatinas son hipocolesterolemiantes muy efectivos y pueden reducir la concentración de colesterol entre el 20% y el 50%. El grado de reducción del colesterol LDL en los niños está entre 21% y 39%, según el fármaco específico y según la dosis utilizada. Se ha visto también que el tratamiento con estatinas mejora los marcadores de ateroesclerosis en niños y en adolescentes después de 2 años de tratamiento. Los efectos adversos de las estatinas en los adultos incluyen elevación de las transaminasas hepáticas, elevación de la creatinocinasa, rabdomiólisis y teratogenicidad. Si bien los estudios longitudinales en niños han demostrado que el uso de estatinas por hasta 4.5 años no tiene impacto negativo sobre el crecimiento, el desarrollo o la maduración sexual, existe aún preocupación por la inhibición prolongada de la síntesis de colesterol en niños prepúberes. Los datos disponibles sobre la eficacia y sobre la seguridad de las estatinas en los niños derivan fundamentalmente de pacientes con dislipidemias familiares y no de niños con dislipidemias secundarias. La experiencia con el uso de estatinas en niños menores de 8 años es limitada. De las estatinas disponibles, la pravastatina está aprobada para su uso en mayores de 8 años; la lovastatina, la simvastatina, la fluvastatina, la atorvastatina y la rosuvastatina están aprobadas para mayores de 10 años.

Inhibidores de la absorción del colesterol

Los inhibidores de la absorción del colesterol (IAC) modifican la absorción intestinal del colesterol a través del bloqueo de la proteína mediadora-1 similar a la Niemann-Pick C1. Al reducirse la llegada de colesterol al hígado, los receptores LDL son regulados hacia el aumento, lo que incrementa la depuración de colesterol LDL. La absorción de triglicéridos y de vitaminas liposolubles no se ven afectadas. Los IAC actúan a nivel luminal intestinal, por lo que causan pocos efectos adversos; el principal de ellos son las molestias gastrointestinales.

El único fármaco de esta clase actualmente en el mercado es el ezetimibe, que puede administrarse solo o en combinación con simvastatina. El efecto hipocolesterolemiante del ezetimibe ha sido comprobado, pero no así el efecto protector antiaterosclerótico. La seguridad y la eficacia del fármaco en niños y en adolescentes han sido evaluadas en un número limitado de estudios de corto plazo, en los que se ha visto que es efectivo y que tiene un margen amplio de seguridad.

Derivados del ácido fíbrico (fibratos)

Los fibratos (gemfibrozilo, fenofibrato) representan una clase de fármacos utilizados tradicionalmente para tratar las hipertrigliceridemias en adultos. El mecanismo de acción de los fibratos es complejo. Se cree que estos fármacos disminuyen la síntesis de triglicéridos por aumento de la oxidación de los ácidos grasos en el músculo y por reducción de la lipogénesis hepática. Aumentan además el colesterol HDL por mecanismos aún no aclarados.

Los efectos colaterales más frecuentes son las molestias gastrointestinales. Menos frecuentemente se ha reportado alteraciones de las pruebas hepáticas, miopatía y rabdomiolisis. La experiencia en pacientes pediátricos es limitada, aunque el uso en niños parece ser efectivo y seguro. Estudios recientes han mostrado que el gemfibrozilo disminuye los triglicéridos y aumenta el colesterol HDL en niños con síndrome metabólico, cuando se usa juntamente con la dieta y con el ejercicio. Actualmente su uso se limita a niños con niveles elevados de TG (> 500 mg/dl).

Resinas captadoras de los ácidos biliares

Las resinas captadoras de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) actúan uniéndose a las sales biliares en la luz intestinal, lo que previene su recaptación en el íleon terminal. La depleción de sales biliares aumenta la conversión de colesterol a bilis y regula hacia el aumento a los receptores LDL; el efecto neto es la disminución del colesterol. Las resinas captadoras, por otro lado, pueden aumentar los triglicéridos e interferir con la absorción de vitaminas liposolubles y de fármacos administrados por vía oral. Las resinas captadoras no se absorben en forma sistémica, pero se asocian con efectos gastrointestinales significativos (constipación, flatulencia y distensión) que con frecuencia llevan a la suspensión del tratamiento.

Las resinas captadoras nunca fueron aprobadas para uso pediátrico, pero en la práctica fueron utilizadas como hipocolesterolemiante en niños, antes deladvenimiento de las estatinas. Los efectos adversos gastrointestinales son frecuentes. Las resinas captadoras de segunda generación (colesevelam) se han utilizado en niños con hipercolesterolemia familiar, en asociación con una estatina. Se ha comprobado que son efectivas y que tienen una tasa baja de efectos adversos.

Niacina

La niacina es un complejo vitamínico B hidrosoluble que reduce el colesterol LDL y los triglicéridos, y que eleva el colesterol HDL. El mecanismo es la disminución en la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y en su liberación. La niacina presenta un perfil hipolipidemiante muy favorable, en particular para los pacientes con fenotipo de triglicéridos altos y HDL bajo. Su utilización se ve limitada por efectos adversos significativos, entre ellos rubor facial, insuficiencia hepática, miopatía, intolerancia a la glucosa e hiperuricemia.

Un estudio de observación en niños reportó que el tratamiento con niacina reducía significativamente el colesterol total y el colesterol LDL, sin modificar los triglicéridos ni el colesterol HDL. La tolerabilidad encontrada fue baja, con un alto porcentaje de efectos adversos. No se recomienda actualmente el uso de niacina para las dislipidemias infantojuveniles, salvo los casos de hipercolesterolemia familiar homocigota con niveles elevados de liporpoteína (a) o no.

Ácidos grasos omega-3

Los ácidos grasos omega-3 (ácido eicosapentaenoico [EPA] y ácido docosahexaenoico [DHA]) han sido ampliamente estudiados en adultos por suacción hipolipemiante. Su mecanismo de acción permanece aún sin aclarar. Se cree que disminuyen la síntesis de ácidos grasos y de triglicéridos hepáticos, a la vez que reducen la liberación de colesterol VLDL.

Los ácidos grasos omega-3 no se sintetizan en los seres humanos. La fuente nutricional más importante es el pescado. Las dietas pediátricas habituales tienen bajo contenido de ácidos grasos omega-3, aunque aún no se ha establecido una recomendación uniforme de ingesta diaria. Hay una única presentación aprobada disponible, que provee altas concentraciones de EPA y de DHA. No hay estudios pediátricos con este complemento nutricional.

Recomendaciones actualizadas del consenso de expertos

Los datos disponibles indican que los niños con hipercolesterolemia familiar deben ser identificados y tratados tempranamente para reducir el riesgo de aterosclerosis precoz (estimada por el espesor de la capa íntima carotídea) y de enfermedad cardiovascular futura. Existe aún controversia sobre la edad de la pesquisa y sobre el tipo de pesquisa (universal o dirigida). El patrón normal de desarrollo indica un descenso entre 10% y 20% del colesterol (total y LDL) durante la pubertad. El consenso de especialistas recomienda una pesquisa universal en todos los niños entre 9 y 11 años. La pesquisa dirigida se recomienda a partir de los 2 años en los niños con factores de riesgo, tales como diabetes, hipertensión, obesidad, enfermedades concurrentes y antecedentes familiares de tabaquismo o de enfermedad cardiovascular. Se reconoce que, si bien esta estrategia identifica a la mayoría de los niños con OIJ y dislipidemias, no existe aún un criterio uniforme de tratamiento para niños menores de 10 años.

Las estrategias no farmacológicas constituyen la base del tratamiento de las anormalidades de los lípidos en pacientes pediátricos. La primera intervención recomendada ante un niño con hipercolesterolemia (colesterol LDL entre 130 mg/dl y 250 mg/dl) o con hipertrigliceridemia (entre 100 mg/dl y 500 mg/dl) es una dieta específica y las medidas de modificación del estilo de vida, por al menos 6 meses. Para los pacientes con hipertrigliceridemia, la reducción de la ingesta de hidratos de carbono simples y el descenso del peso suelen bastar. La disminución de la ingesta calórica y el ejercicio son importantes en los pacientes con OIJ. La efectividad de estas medidas es variable y responde a múltiples factores individuales, familiares y sociales.

En los pacientes entre 10 y 21 años, el objetivo principal es controlar el colesterol LDL. Además de las medidas mencionadas, se recomienda aumentar la ingesta de pescado. La hipertrigliceridemia puede tratarse inicialmente con ácidos grasos omega-3. En caso de niveles elevados de colesterol no HDL, se recomienda el inicio del tratamiento farmacológico con una estatina, con fibratos o con niacina.

Los desafíos asociados con el tratamiento de las dislipidemias en niños han aumentado con el incremento del fenotipo OIJ/dislipidemia, que actualmente constituye el grupo pediátrico más frecuentemente hallado en las dislipidemias, aunque la mayor experiencia clínica viene de los pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar. La extrapolación de los estudios farmacológicos en adultos no siempre es aconsejable para las decisiones en pacientes pediátricos. Las diferencias farmacodinámicas, las diferencias farmacocinéticas y los distintos perfiles de seguridad hacen difícil la recomendación de fármacos hipolipemiantes en niños. Los estudios de seguimiento no tienen aún un plazo lo suficientemente largo como para analizar el impacto de la farmacoterapia sobre la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular adulta. El espesor de la íntima carotídea parece ser un marcador sensible y específico para evaluar la respuesta al tratamiento.

En definitiva, se requieren estudios acerca del abordaje terapéutico en la dislipidemia secundaria a obesidad en niños.

Conclusiones

El incremento de la OIJ ha llevado a un aumento en el número de niños con dislipidemias. El fenotipo actualmente prevalente es el de OIJ/dislipidemia. Existe consenso sobre los beneficios de la pesquisa precoz, sobre las medidas nutricionales y sobre el estilo de vida para los niños dislipidémicos, pero no hay aún recomendaciones uniformes en cuanto al tratamiento farmacológico.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Pediatría