Tratamiento Farmacológico y no Farmacológico de la Osteoporosis

• TITULO :  Tratamiento Farmacológico y no Farmacológico de la Osteoporosis
• AUTOR : Bernabei R, Martone A, Marzetti E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Screening, Diagnosis and Treatment of Osteoporosis: A Brief Review
• CITA : Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 11(3): 201-207, Sep 2014
• MICRO : Las fracturas óseas, especialmente las de cadera y columna, son las complicaciones más graves de la osteoporosis. La decisión de indicar tratamiento para esta enfermedad debe basarse no solo en la densidad mineral ósea, sino en la valoración completa del riesgo de fracturas. Al momento de seleccionar el mejor fármaco tienen que considerarse sus ventajas y desventajas.

Introducción 

La disminución de la masa ósea y las alteraciones de la microarquitectura del hueso son los trastornos característicos de la osteoporosis (OP); la enfermedad se asocia con mayor fragilidad ósea y con aumento del riesgo de fracturas. Según la Organización Mundial de Salud, la OP se define en presencia de una densidad mineral ósea (DMO), en cadera o columna, al menos 2.5 desviaciones estándar por debajo de la media de la masa ósea máxima en adultos jóvenes sanos, valorada con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA).

La prevalencia de OP aumenta en relación directa con la edad. En Italia, se estima que aproximadamente 3.5 millones de habitantes tienen OP; entre los sujetos de 50 años o más se registran unas 90 000 fracturas por año.

Los índices de mortalidad asociados con las fracturas por OP son del 15% a 30%, similares a los de los pacientes con cáncer de mama o accidente cerebrovascular. Además, en aproximadamente el 50% de las mujeres, las fracturas de cadera asociadas con la OP motivan incapacidad grave.

Sea cual fuere la etiología de la OP (primaria o secundaria), la enfermedad se caracteriza por el desequilibrio entre la formación de hueso y la resorción ósea; por lo general, el índice de formación ósea es normal, mientras que el de resorción ósea, mediada por los osteoclastos, se incrementa.

Rastreo y diagnóstico de la OP

La OP debe buscarse en todas las mujeres y los hombres de 65 años o más, como también en los pacientes de menos de 65 años con factores de riesgo, por ejemplo, menopausia prematura (a los 45 años o antes), anorexia, tabaquismo, consumo de alcohol, utilización crónica de ciertas drogas o diversas enfermedades que aumentan el riesgo de OP.

La valoración inicial consiste en la determinación de la eritrosedimentación, el recuento de glóbulos rojos, el proteinograma electroforético y los niveles séricos de calcio, fósforo, fosfatasa alcalina y creatinina y la excreción urinaria de calcio en 24 horas, con la finalidad de descartar OP secundaria a otros factores. En cambio, no se recomienda la valoración de los marcadores de recambio óseo.

La DXA se considera el procedimiento diagnóstico estándar, ya que se asocia con el mejor valor predictivo para el riesgo de fracturas. En los pacientes de 65 años o más, debe realizarse DXA de fémur proximal, ya que la DMO en cadera predice mejor el riesgo de fracturas, en comparación con la DXA de columna. La DMO normal se define en presencia de un puntaje T de 1 a -1, en tanto que el puntaje > -2.5 permite establecer el diagnóstico de OP. La osteopenia, asociada con riesgo bajo a intermedio de fracturas, se caracteriza por un puntaje T de -1 a -2.5. No obstante, la osteopenia por lo general evoluciona a OP. Sin embargo, la valoración del riesgo de fracturas no debe basarse únicamente en los valores de DMO; también se deben considerar otros factores de riesgo. La DXA, en cambio, es sumamente útil para monitorizar la respuesta al tratamiento. Cada año se pierde aproximadamente el 0.5% a 2% de la masa ósea; los tratamientos contra la OP se asocian con una ganancia aproximada del 1% a 6% por año. Debido a que los cambios mínimos significativos de la DXA son de 2% a 4%, el estudio no debe repetirse antes de los 2 años de comenzado el tratamiento.

Estrategias contra la OP

Medidas no farmacológicas

El 80% del metabolito activo de la vitamina D, 1alfa,25-dihidroxicolecalciferol, se sintetiza en la piel, a partir de la conversión del 7-dehidrocolesterol por acción de la luz ultravioleta; el 20% deriva de la dieta.

La vitamina D (25[OH]D) ejerce efectos genómicos y no genómicos en diversas células y tejidos. En términos de la homeostasis ósea, la vitamina D regula el metabolismo del calcio, al aumentar la absorción intestinal y la reabsorción renal de calcio, y por medio de la estimulación de la síntesis de proteínas óseas, como la osteocalcina por los osteoblastos.

Las necesidades diarias de vitamina D están entre las 1500 UI en los individuos sanos y las 2300 UI en las personas de edad avanzada que ingieren una escasa cantidad de calcio. La dieta mediterránea promedio aporta unas 300 UI por día; por lo tanto, los pacientes con exposición solar insuficiente deben recibir entre 1200 UI y 2000 UI por día de vitamina D.

En Italia, aproximadamente el 50% de los adultos sanos presenta insuficiencia de vitamina D, es decir, niveles de 25(OH)D de 20 a 30 ng/ml, en la estación invernal. La prevalencia de deficiencia de vitamina D (niveles de 25[OH]D < 20 ng/ml) aumenta en relación directa con la edad; por ende, los pacientes de 70 años o más suelen tener insuficiencia de vitamina D, a menos que refieran una exposición solar abundante. En prevención primaria se recomienda el aporte de 800 UI por día.

Cuando se constata deficiencia de vitamina D, los pacientes deben recibir una dosis acumulada de 300 000 UI a 1 000 000 de UI en el transcurso de una a 4 semanas, seguida de una dosis de mantenimiento de 800 a 2000 UI/día (o los equivalentes semanales o mensuales). La dosis debe basarse en la edad, la exposición al sol y los niveles basales de 25(OH)D. Los niveles séricos de vitamina D deben controlarse luego de 3 a 6 meses de comenzado el tratamiento; en los pacientes con enfermedades granulomatosas o con hiperparatiroidismo primario tiene que controlarse meticulosamente la posible intoxicación con vitamina D.

La actividad física (caminata de 30 minutos por día) es sumamente eficaz para reducir la pérdida de masa ósea, asociada con la edad. El entrenamiento muscular y para la marcha ayuda a reducir el riesgo de caídas. Se deben indicar medidas para prevenir las caídas en el hogar; en la medida de lo posible, evitar el tratamiento con benzodiazepinas, antipsicóticos y antidepresivos.

Tratamiento farmacológico

La DMO estimada con DXA no es suficiente para indicar el uso de fármacos para la OP. El riesgo de fracturas debe evaluarse de manera general; el tratamiento farmacológico se indica en pacientes con mayor riesgo de presentar fracturas por OP y en aquellos con antecedentes de este tipo de fracturas. El Derived fracture Risk Assessment (DeFRA) es uno de los instrumentos disponibles para estimar el riesgo de fracturas a los 10 años.

Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son fármacos sintéticos que inhiben la resorción ósea; se unen a la hidroxiapatita e inhiben la activación de los osteoclastos. Tienen afinidad elevada por el hueso, pero ejercen pocos efectos sobre otros tejidos. Son bien tolerados; debido a que la absorción por vía intestinal es escasa, los niveles plasmáticos luego de la ingesta de estas drogas son bajos. La concentración plasmática se reduce rápidamente como consecuencia de la rápida fijación a la superficie ósea. Por lo tanto, la vida media plasmática es muy breve, a diferencia de la vida media en el tejido óseo, de hasta 10 años o más. En la actualidad, los bisfosfonatos disponibles (para uso por vía oral o intravenosa, en esquemas de administración semanal, mensual o anual) incluyen el alendronato, el clodronato, el etidronato, el ibandronato, el risedronato y el zoledronato. Los agentes que se administran una vez por semana o una vez por mes se asocian con índices más altos de adhesión, en comparación con los preparados para uso diario.

Todos los bisfosfonatos aprobados disminuyen el recambio óseo, en relación con la dosis. Estos fármacos disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales y aumentan la DMO; sin embargo, solo algunos de ellos reducen la probabilidad de fracturas no vertebrales y de fracturas de cadera.

Los efectos adversos gastrointestinales son comunes en el contexto del tratamiento con bisfosfonatos; los enfermos deben ser bien asesorados en relación con su uso adecuado. Los preparados que se utilizan semanalmente o una vez por mes se asocian con menos efectos adversos sobre la mucosa gastroesofágica. Aproximadamente el 30% de los enfermos tratados con aminobisfosfonatos por vía intravenosa presentan, 2 a 3 días después de la primera infusión, un síndrome similar al de la gripe, fácilmente reversible con paracetamol o antiinflamatorios no esteroides.

En los enfermos tratados con bisfosfonatos por períodos prolongados se informó mayor riesgo de fracturas femorales atípicas subtrocantéricas y de la diáfisis; el riesgo es particularmente elevado en los pacientes tratados con glucocorticoides u otros agentes que inhiben la resorción ósea. Las fracturas femorales atípicas aparecen espontáneamente o en el contexto de traumatismos leves.

En algunos estudios, el tratamiento con bisfosfonatos se asoció con mayor riesgo de fibrilación auricular; sin embargo, en 2011, la Food and Drug Administration emitió un comunicado en el que destacó que no existen indicios suficientes que avalen esta asociación. En un trabajo, el tratamiento redujo el riesgo de infarto agudo de miocardio entre los enfermos con artritis reumatoidea tratados con bisfosfonatos.

La osteonecrosis de la mandíbula (ONM) es una complicación poco frecuente, descrita en los pacientes que reciben bisfosfonatos, por mecanismos que todavía no se conocen con precisión. La extracción de piezas dentarias y la enfermedad periodontal son los factores principales que predisponen a la aparición de ONM. Ocasionalmente, el tratamiento con bisfosfonatos se asoció con dolor musculoesquelético, inflamación ocular, urticaria o mucositis.

Denosumab

El denosumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la interacción entre el ligando del receptor activado por el factor nuclear kappaB (RANKL) con el receptor activado del mismo factor (RANK); el resultado final es la inhibición, fuerte y rápida, de la resorción ósea. En las mujeres posmenopáusicas con DMO baja, el tratamiento con denosumab por vía subcutánea, en dosis de 60 mg cada 6 meses, aumentó la DMO en 1% a 7%, según la localización esquelética. Los incrementos de la DMO son más importantes que los que se observan con el uso de los bisfosfonatos más potentes.

En las mujeres posmenopáusicas con OP, el denosumab disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en un 70% y 20%, respectivamente. El fármaco también retrasa el recambio óseo en los hombres de edad avanzada que reciben terapia de privación de andrógenos, en el contexto del tratamiento del cáncer de próstata, con aumentos de la DMO del 4% a 7%; la incidencia de fracturas vertebrales se reduce en un 60%, en tanto que la frecuencia de fracturas múltiples disminuye un 70%. La ONM parece ser un efecto adverso poco frecuente en asociación con el uso de denosumab. Diversos estudios refirieron casos de fracturas femorales atípicas, similares a las pueden producirse en los pacientes tratados con bisfosfonatos; el tiempo de exposición al fármaco, al momento de estas fracturas, fue de más de 2.5 años. Según los resultados del estudio FREEDOM, la frecuencia de fracturas femorales atípicas es muy baja.

Terapia de reemplazo hormonal

El uso de terapia de reemplazo hormonal(TRH) para la prevención de fracturas ha sido tema de intenso debate. Los estrógenos, como monoterapia o en combinación con tibolona (un esteroide sintético con propiedades estrogénicas y androgénicas), aumentan la DMO. En la Women’s Health Initiative, la incidencia de fracturas por OP y de fracturas de cadera y vertebrales se redujo en 24% y 34%, respectivamente. Sin embargo, los efectos adversos asociados con la TRH, especialmente el aumento del riesgo de cáncer de mama, eventos cardiovasculares y tromboembolismo, limitan la utilidad de esta forma de tratamiento, actualmente no recomendado para la prevención o la terapia de las fracturas por OP.

Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE) son moléculas sintéticas que se unen a los receptores para los estrógenos; ejercen efectos agonistas sobre el esqueleto y el hígado y efectos antagonistas en la mama y el tracto genitourinario. El raloxifeno, en dosis de 60 mg a 120 mg por día, se asocia con un aumento de 2% a 3% de la DMO en columna lumbar y cuello femoral. En el estudio MORE, el tratamiento con raloxifeno redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un 40% a 50%, pero no modificó la frecuencia de fracturas no vertebrales. El raloxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama; los efectos cardiovasculares todavía no se conocen con precisión.

El bazedoxifeno, en dosis de 20 mg a 40 mg por día, disminuye los marcadores de recambio óseo, aumenta la DMO de columna lumbar en un 2% y evita la pérdida de masa ósea en cadera.

El efecto adverso principal asociado con el uso de MSRE consiste en el aumento del riesgo de eventos trombóticos y tromboembólicos; el riesgo parece similar al que se registra en el contexto de la TRH. La incidencia de eventos trombóticos es más alta en los primeros 2 años de tratamiento. Por lo tanto, estos fármacos no deben indicarse en pacientes con riesgo elevado de tromboembolismo. En un estudio se detectó aumento del riesgo de accidente cerebrovascular fatal en mujeres posmenopáusicas seguidas durante 5.6 años. Otro efecto adverso frecuente es el agravamiento de los síntomas climatéricos.

Parathormona recombinante humana

La teriparatida (fragmento recombinante 1-34 de la parathormona[PTH] humana) y la PTH recombinante intacta (PTH 1-84) estimulan el remodelado óseo al incrementar la formación de hueso e inducir un aumento más leve de la resorción ósea. Estos agentes se asocian con aumento sustancial de la DMO del hueso trabecular. En las mujeres con fracturas vertebrales, la PTH 1-84 disminuye la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en un 65% y la frecuencia de fracturas no vertebrales, en un 53%. Esta forma de tratamiento está indicada en los enfermos con antecedentes de fracturas por OP, en los pacientes con DMO muy baja y en los sujetos que no responden, de manera satisfactoria, a los fármacos que inhiben la resorción ósea. El tratamiento combinado con PTH recombinante y bisfosfonatos no debe prolongarse más de 24 meses. La teriparatida tiene un muy buen perfil de seguridad; se ha referido un aumento transitorio de los niveles séricos de calcio y de la excreción urinaria de calcio, sin manifestaciones clínicas. El tratamiento con PTH está absolutamente contraindicado en los pacientes con hiperparatiroidismo primario, enfermedad ósea de Paget, antecedentes de radioterapia esquelética o cáncer con metástasis óseas.

Ranelato de estroncio

El ranelato de estroncio(RE) se fija en la superficie de los huesos y, al modificar su estructura, aumenta la fortaleza, sin comprometer la mineralización. También, el RE aumenta los marcadores de formación ósea, reduce los de resorción ósea e incrementa progresivamente, y de manera relacionada con la dosis, la DMO. En un estudio en mujeres posmenopáusicas con OP, el tratamiento prolongado (durante 4 años) con RE disminuyó en un 33% la incidencia de fracturas vertebrales. En otros trabajos, el RE también redujo en un 15% a 31% la frecuencia de fracturas no vertebrales (los descensos más importantes se observaron en las mujeres de mayor edad). Según las recomendaciones de la European Medicines Agency, el RE solo debe utilizarse en los pacientes con OP grave, con riesgo alto de fracturas.

Las náuseas y los vómitos son los efectos adversos más comunes, en asociación con el uso de RE; estas manifestaciones, por lo general, desaparecen sin necesidad de interrumpir la terapia. En ocasiones, el RE se asoció con reacciones adversas cutáneas, potencialmente fatales, como el síndrome de eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Hace algunos años se alertó acerca del riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con RE; por lo tanto, el fármaco está contraindicado en aquellos con antecedentes de enfermedad cardiovascular o con hipertensión arterial no controlada. El RE también está contraindicado en los enfermos que presentaron eventos de tromboembolismo, como también en aquellos que deben permanecer inmovilizados por períodos prolongados. Por estos motivos, el RE no representa una opción de primera línea para el tratamiento de la OP en los pacientes de edad avanzada.

Otras opciones farmacológicas

La calcitonina, la ipriflavona y los diuréticos tiazídicos son otros fármacos que ejercen efectos óseos favorables. Sin embargo, ninguno de ellos se recomienda para el tratamiento de la OP.

El odanacanib es un inhibidor selectivo de la catepsina K, una proteasa derivada de los osteoclastos que degrada el colágeno óseo. En un estudio, este fármaco se asoció con aumentos adicionales de la DMO en mujeres con OP, tratadas con alendronato.

La inhibición farmacológica de la esclerostina, un regulador negativo de la formación de hueso, representa una alternativa promisoria para el tratamiento de la OP porque induce anabolismo óseo.

Conclusión

La OP no debe considerarse una consecuencia natural del envejecimiento; de hecho, cada vez se presta más atención a su detección y tratamiento precoces. Sin embargo, la decisión de iniciar tratamiento para esta enfermedad no debe basarse únicamente en la DMO, sino en la valoración general del riesgo de fracturas. Cada una de las opciones farmacológicas disponibles tiene ventajas y desventajas específicas, de modo que la selección se realiza para cada paciente en particular.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología - Ginecología