Tratamiento para el Rendimiento Cognitivo en el Síndrome de Down

• TITULO : Tratamiento para el Rendimiento Cognitivo en el Síndrome de Down
• AUTOR : de la Torre R, Dierssen M
• TITULO ORIGINAL : Therapeutic Approaches in the Improvement of Cognitive Performance in Down Syndrome: Past, Present, and Future
• CITA : Progress in Brain Research 197:1-14, 2012
• MICRO : El uso de fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer no parece ser útil para mejorar el rendimiento y la función cognitiva en individuos con síndrome de Down con demencia o sin esta. Es posible que la administración de compuestos dirigidos contra la neurotransmisión mediada por NMDA o GABA sea eficaz, así como el galato de epigalocatequina, pero el ácido folínico y los antioxidantes no serían útiles.

Introducción

El síndrome de Down (SD) representa la causa más frecuente de discapacidad intelectual, con 9.65 casos cada 10 000 nacidos vivos en Europa. Este trastorno se debe a la trisomía del cromosoma 21, y se caracteriza por diversas anomalías físicas y psicológicas, por la mayor expresión de proteínas de ese cromosoma, que afecta el desarrollo de la estructura cerebral fetal y, por lo tanto, la conducta de los individuos. Tres de las áreas más afectadas son la corteza cerebral, el cerebelo y el hipocampo, que presentan menor volumen (especialmente la segunda estructura); en estudios en ratones y con seres humanos se hallaron alteraciones en la formación y la disposición en capas de la corteza cerebral, además de menor volumen del árbol dendrítico de las neuronas piramidales y menor tamaño y densidad celular en la circunvolución dentada del hipocampo. En el período posnatal se observa degeneración de las neuronas piramidales corticales, anomalías importantes en las dendritas y las sinapsis e hipocampos hipocelulares, y en los adultos hay menor número de células granulares, mayor astrocitosis y neurodegeneración de los sistemas colinérgico y noradrenérgico.

En las personas con SD se observan varias características morfológicas, muchas veces leves, y malformaciones y complicaciones que incluyen discapacidad intelectual, cardiopatía congénita, malformaciones digestivas, cataratas congénitas, enfermedad de Hirschsprung, síndrome de West, convulsiones, leucemia, apnea del sueño, deficiencias sensoriales, enfermedades autoinmunitarias y endocrinas, envejecimiento prematuro y neuropatología similar a la de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de que las intervenciones médicas han mejorado considerablemente la expectativa de vida de los pacientes con SD, las características conductuales y cognitivas de este cuadro afectan considerablemente su capacidad funcional a lo largo de la vida. El perfil neurocognitivo de estos sujetos se caracteriza por deficiencias marcadas en el aprendizaje, la memoria y el lenguaje, con un promedio de coeficiente intelectual de entre 25 y 75. El objetivo del presente estudio es describir las terapias disponibles para mejorar el rendimiento cognitivo en individuos con SD sin demencia y con síntomas tipo enfermedad de Alzheimer.

Fármacos para la enfermedad de Alzheimer en SD

En los sujetos con SD, la enfermedad de Alzheimer es muy prevalente, y suele aparecer a menor edad en comparación con la población general. En un 10% de los individuos con este síndrome se detecta enfermedad de Alzheimer entre los 30 y los 39 años, y esta tasa es de 25% entre los 40 y los 49, del 55% entre los 50 y los 59, y hasta del 75% entre los 60 y 69 años (en comparación con 14% en las personas mayores de 65 años de la población general). Varios ensayos clínicos sobre este problema estuvieron orientados a probar fármacos dirigidos contra los sistemas alterados de neurotransmisión que se observan en la enfermedad de Alzheimer, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepecilo, rivastigmina y galantamina), los antagonistas de ácido gamma aminobutírico (GABA), como pentilenotetrazol, y los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), como la memantina. Existen indicios de que podría haber vías moleculares en común y alteraciones cerebrales similares entre la enfermedad de Alzheimer y trastornos del neurodesarrollo como el SD.

Tanto en el SD como en la enfermedad de Alzheimer se observa pérdida de transmisión colinérgica hacia vías corticales y límbicas, y estas se correlacionan con las alteraciones cognitivas (en la memoria) y adaptativas que caracterizan la enfermedad de Alzheimer.

El uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa es eficaz para el tratamiento sintomático de este cuadro, con mejoría en el rendimiento cognitivo y la calidad de vida en los sujetos con demencia, por lo que podría ser adecuado además para tratar el SD.

La acetil-L-carnitina es un derivado de la carnitina con efectos en la enfermedad de Alzheimer por su actividad sobre las neuronas colinérgicas, la estabilización de las membranas y la actividad antioxidante mitocondrial. Hay indicios de que sería un fármaco útil para mejorar la cognición y la conducta en sujetos añosos, pero no hay pruebas de que sea un compuesto terapéutico importante. En un grupo de pacientes con SD, la acetil-L-carnitina se asoció con mejoría significativa en la memoria visual y la atención, pero en otro ensayo clínico, a doble ciego, no se observaron beneficios sobre la función cognitiva luego de seis meses de tratamiento.

La nicotina sería teóricamente útil en el SD, y hay informes controversiales sobre mejoría en la atención y el procesamiento de la información en ciertos individuos que recibieron este compuesto.

El donepecilo parece ser beneficioso en sujetos con enfermedad de Alzheimer leve a moderada, con pocos efectos adversos (diarrea, insomnio, fatiga y náuseas), y fue probado en niños y adultos con SD. A excepción de mejorías en el lenguaje, su uso no se relacionó con beneficios en ninguna subescala cognitiva, puntajes sobre conducta u opiniones de los cuidadores, e incluso se observó mayor irritabilidad en algunos niños. Sólo en un estudio japonés se informó mejoría en el desempeño mental de mujeres con este síndrome en quienes había deterioro cognitivo grave cuando recibieron donepecilo.

Los resultados para la rivastigmina fueron similares a los del donepecilo, sin informes de mejoría cognitiva o del lenguaje asociada con su uso prolongado, y no hay por el momento estudios sobre el uso de galantamina en estos individuos.

La memantina es un antagonista no competitivo del receptor de NMDA aprobado para la enfermedad de Alzheimer moderada a grave, y en modelos murinos de SD se observaron beneficios en la cognición asociados con su uso, probablemente por la normalización de la activación aumentada de neurotransmisión glutamatérgica. La baja afinidad de este compuesto por estos receptores no impediría el aprendizaje y la formación de recuerdos en sujetos con enfermedad de Alzheimer y su uso se relacionó con mejoría en la función cognitiva y retraso del deterioro por esta enfermedad. En un estudio en curso se está utilizando memantina en adultos jóvenes con SD, pero en una investigación en sujetos mayores de 40 años el tratamiento no fue eficaz.

Los receptores de GABA son los principales inhibitorios a nivel cerebral, y están relacionados con la ansiedad, la depresión, el insomnio, el aprendizaje, la memoria y la epilepsia. Muchos de estos procesos están alterados en cuadros como el síndrome de fragilidad del cromosoma X y el SD, y en la enfermedad de Alzheimer se observan trastornos en el equilibrio entre inhibición y excitación que podrían ser el principal mecanismo responsable del deterioro cognitivo, además de la discapacidad intelectual asociada con el SD. En modelos murinos de este síndrome se observa inhibición excesiva en la circunvolución dentada, lo que podría alterar la plasticidad sináptica y el procesamiento de la memoria. El tratamiento sistémico crónico con antagonistas del receptor A de GABA (picrotoxina, bilobalida y pentilenotetrazol) en dosis distintas de las usadas en la epilepsia se asoció con mejoría en la cognición y potenciación a largo plazo de la circunvolución dentada. El índice terapéutico de estos compuestos es estrecho, por lo que no pueden ser utilizados aún en individuos con este síndrome.

Vitaminas y vías específicas alteradas en SD

En Europa y los Estados Unidos se suele administrar suplementos con vitaminas y minerales a todos los niños con SD, en parte debido a las campañas de comercialización que afirman que esos productos se asocian con beneficios en estos niños. En el SD se observa mayor actividad de la superóxido dismutasa de cobre y cinc y la cistationina beta sintasa, en tanto que el desequilibrio entre la superóxido dismutasa tipo 1 y la glutatión peroxidasa se correlacionó con la generación de radicales libres. En el SD hay menor concentración plasmática de homocisteína, metionina y otros metabolitos, con deficiencia funcional de folatos. En una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados se concluyó que no había justificación para el uso de suplementos dietarios en el SD, pero había limitaciones importantes en los estudios, con malos diseños y un número pequeño de participantes. En un ensayo clínico reciente se evaluó el uso de ácido folínico y antioxidantes en 156 lactantes de menos de siete meses con SD, y se halló que no había mejoría psicomotora o del desarrollo del lenguaje asociada con su uso. Algunas características del síndrome se superponen con la deficiencia de hormona de crecimiento, y su administración en niños con SD se asoció con normalización de la velocidad de crecimiento y mejor rendimiento de las destrezas motoras finas, además de mayor circunferencia cefálica y mejor rendimiento psicomotor. El piracetam es un derivado del GABA utilizado para mejorar la función cognitiva en el SD, pero no existen pruebas contundentes de que sea útil y su uso se asocia con efectos adversos considerables.

La fisiopatogenia morfológica y cognitiva del SD se correlacionó con la sobreexpresión de una región específica del cromosoma 21 que contiene 13 genes. Uno de estos es Dyrk1A, relacionado con la formación del cerebro y la plasticidad sináptica, con una expresión 1.5 veces mayor en el cerebro de pacientes con SD y en modelos con animales. Esta sobreexpresión se ha relacionado con alteraciones moleculares y déficit cognitivos, y podría ser parcialmente responsable de la neurodegeneración, la pérdida de neuronas y la demencia relacionadas con el SD, incluyendo la hiperfosforilación de tau, la formación de ovillos neurofibrilares de esta proteína y la amiloidosis beta cerebral. La presenilina 1 es un componente importante en la generación de este último fenómeno, y desencadenaría la fisiopatogenia cerebral de la enfermedad de Alzheimer. La normalización de la expresión deDyrk1A se asoció con mejoría morfológica y conductual en ratones transgénicos, por lo que éste sería un blanco terapéutico potencialmente adecuado en el SD. El galato de epigalocatequina es un componente del té verde que inhibe la actividad de quinasa de Dyrk1A, con un perfil de seguridad adecuado. Existen pruebas de que el uso de este compuesto en el período neonatal y en individuos adultos con SD mejora el fenotipo, incluyendo las alteraciones del aprendizaje. El galato de epigalocatequina favorece el procesamiento no amiloidogénico de la proteína precursora amiloide por activación de ADAM10, lo que podría evitar la aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer en los individuos con SD. En una investigación con 31 sujetos menores de 29 años con este síndrome, el uso de epigalocatequina durante tres meses se asoció con buena tolerancia y mejoría en el perfil lipídico, mayor concentración plasmática de homocisteína (asociada con inhibición de Dyrk1A), mejoría en el rendimiento de la memoria inmediata y la de trabajo (a pesar de que el número de errores fue mayor) y percepción subjetiva de mejoría en la cognición y la conducta.

Conclusiones

El uso de fármacos para tratar la enfermedad de Alzheimer no parece ser útil para mejorar el rendimiento y la función cognitiva en individuos con SD, con demencia o sin esta, si bien no se puede descartar que algunos de estos compuestos sean útiles en ciertos casos, debido a la heterogeneidad del síndrome. Es posible que la administración de compuestos dirigidos contra la neurotransmisión mediada por NMDA o por GABA, que está alterada en estos individuos, sea eficaz. El tratamiento temprano probablemente se asocie con mayor mejoría en la neurogénesis y la conducta. El uso de ácido folínico y antioxidantes no tiene apoyo científico, puesto que no parece mejorar la cognición en los enfermos con SD; en el futuro se debería buscar normalizar los niveles de expresión de moléculas candidatas como Dyrk1A, que podrían ser modulada mediante el galato de epigalocatequina.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Nutrición