Tratamientos no Hormonales de Síntomas Vasomotores en el Climaterio o el Cáncer

• TITULO : Tratamientos no Hormonales de Síntomas Vasomotores en el Climaterio o el Cáncer
• AUTOR : Drewe J, Bucher K, Zahner C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Systematic Review of Non-Hormonal Treatment of Vasomotor Symptoms in Climacteric and Cancer Patients
• CITA : SpringerPlus 4(65):1-29, Feb 2015
• MICRO : Las alternativas no hormonales para el tratamiento de los síntomas vasomotores del climaterio que se asociaron con beneficios en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas fueron el gabapentín o la pregabalina, los inhibidores de la recaptación de serotonina, y los extractos de Cimicifuga racemosa.

Introducción

Algunos de los síntomas del climaterio son los sofocos, la sudoración, el insomnio, el nerviosismo y la irritabilidad, las palpitaciones, los cambios en la libido, la dispareunia, la depresión, el dolor musculoesquelético, el prurito y la sequedad vaginal (en ocasiones, con inflamación y dolor) y el mayor remodelamiento óseo. La frecuencia y la gravedad de estos trastornos varían, y se estima que se deben a la menor función ovárica relacionada con la transición a la edad no reproductiva. La quimioterapia o ciertas cirugías por cáncer de mama u otras neoplasias pueden inducir los mismos síntomas. Los sofocos y la sudoración nocturna aparecen en el 24% a 93% de las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas y en más del 65% de las pacientes con cáncer de mama. En ocasiones, la insuficiencia ovárica inducida por la quimioterapia se asocia con síntomas más graves en comparación con el envejecimiento natural y, en ambos casos, se verifica deterioro en la calidad de vida.

La declinación gradual de los niveles de testosterona también puede provocar sofocos en hasta el 31% de los hombres, y en el 50% de estos puede detectarse deterioro de la calidad de vida. Cuando la reducción de la testosterona es abrupta, por ejemplo durante los tratamientos antiandrogénicos o luego de la orquiectomía por cáncer de próstata, los síntomas son más graves.

Si bien aún no se conoce la etiología exacta de los sofocos, se estima que se deben a cambios en la termorregulación hipotalámica provocados por la reducción de los niveles de estrógenos durante la menopausia. Los estrógenos interactúan con neurotransmisores como la noradrenalina, los opioides endógenos y la serotonina (especialmente el receptor tipo 2A), por lo que afectan la regulación de la temperatura. En mujeres posmenopáusicas se observa menor actividad serotoninérgica, que es parcialmente restaurada cuando se administra terapia de reemplazo hormonal con estrógenos. La mirtazapina es un antagonista de los receptores tipo 2 y 3 de serotonina que se asoció con menor intensidad y frecuencia de los sofocos, mientras que un agonista específico de receptores 2A induce los síntomas de la posmenopausia. Los extractos de Cimicifuga racemosa se unen a varios receptores serotoninérgicos y se considera que parte del efecto de alivio sobre los sofocos se debe a estas interacciones. Los estrógenos se asociaron con mayor densidad de receptores 2A de serotonina en el núcleo accumbens, lo que explicaría las variaciones en el estado de ánimo y la depresión relacionados con la menopausia.

Terapia hormonal durante el climaterio

Si bien se considera que es importante el tratamiento de los síntomas de la menopausia en pacientes con cáncer de mama, se estima que solo el 20.5% de las mujeres recibe alguna indicación al respecto. Existen varias alternativas terapéuticas para los síntomas del climaterio; no obstante, durante muchos años se utilizó la terapia hormonal con la combinación de estrógenos y progestágenos, que es eficaz para tratar estos cuadros. Hace algunos años se comprobó que este tratamiento se asocia con mayor riesgo de cáncer de mama, en relación con la duración de la terapia. Se estima que el hazard ratio (HR) para esta neoplasia, en mujeres posmenopáusicas tratadas con terapia hormonal, es de 1.26 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.00 a 1.59) y, además, se halló relación entre este tratamiento y la enfermedad coronaria (HR: 1.29; IC 95%: 1.02 a 1.63), el accidente cerebrovascular (HR: 1.41; IC 95%: 1.07 a 1.85) y el tromboembolismo venoso (HR: 2.11; IC 95%: 1.58 a 2.82). El mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres tratadas persiste (si bien la diferencia con las pacientes no expuestas a la terapia hormonal no es significativa) incluso luego de 11 años de seguimiento, pero la magnitud se reduce considerablemente después de la interrupción de la terapia. En una investigación con más de un millón de mujeres, el riesgo relativo de cáncer de mama asociado con la terapia hormonal fue de 1.66 (IC 95%: 1.58 a 1.75), en tanto que en aquellas que habían recibido este tratamiento en el pasado, pero no al momento del estudio, fue de 1.01 (IC 95%: 0.94 a 1.09). La duración de la terapia y el uso de combinaciones de estrógenos y progestágenos se relacionaron directamente con el riesgo de la neoplasia, pero no se detectó una relación con la expresión de receptores estrogénicos en el tumor ni con la dosis o la vía de administración de la terapia. Luego de la publicación de estos estudios se redujo considerablemente el uso de terapia hormonal en la posmenopausia a nivel mundial y se observó menor incidencia de cáncer de mama (especialmente, en mujeres > 50 años y para tumores que expresan receptores de estrógenos). En un estudio, el HR de recidiva de cáncer de mama asociado con la terapia hormonal fue de 3.3 (IC 95%: 1.5 a 7.4; p = 0.02), pero en otro trabajo no fue significativamente mayor que la ausencia de tratamiento. En la actualidad, muchos autores consideran que la terapia hormonal se debería evitar en pacientes con antecedentes de cáncer de mama. Si bien los progestágenos solos fueron evaluados en el tratamiento de los síntomas de la menopausia y de la privación androgénica en varones, su seguridad como monoterapia aún no fue establecida.

La tibolona es un esteroide gonadomimético sintético con actividad estrogénica, androgénica y como progestágeno débil que actuaría como regulador selectivo de la actividad estrogénica tisular. En estudios in vitro se observó que este fármaco tiene efectos proliferativos sobre las líneas celulares del cáncer de mama que expresan receptores estrogénicos, mientras que en pruebas in vivo con biopsias de tejido mamario, este efecto no se detectó. En varias investigaciones se evaluó la tibolona como alternativa a la terapia hormonal tradicional para reducir los síntomas de la menopausia y se detectó que fue superior al placebo en cuanto al número de episodios de sofocos (p < 0.001), sin diferencia significativa con la desvenlafaxina, pero el número de episodios de hemorragia vaginal fue mayor en el primer grupo (p < 0.024). Además, el uso de tibolona se relacionó con menor riesgo de fracturas vertebrales (p < 0.001) y no vertebrales (p < 0.01) y cáncer de mama invasivo (p = 0.02) y de colon (p = 0.04), en comparación con placebo, pero el riesgo de accidente cerebrovascular fue mayor (p = 0.02). En mujeres con antecedente de cáncer de mama se detectó que la terapia hormonal con estrógenos y progesterona se asoció con mayor densidad en la mamografía en el 45% de los casos, en comparación con el 2.3% de las pacientes tratadas con tibolona y 0% en el grupo placebo, pero estos resultados no se replicaron en otros trabajos. En otra investigación, luego de una mediana de seguimiento de 3.1 años, el HR de recidiva de cáncer de mama fue de 1.40 (IC 95%: 1.14 a 1.70; p = 0.001) en las pacientes que recibieron tibolona en comparación con placebo (con mayor riesgo en las mujeres con tumores que expresaban receptores de estrógenos), pero en las primeras hubo mejoría en los síntomas vasomotores y la densidad mineral ósea.

Alternativas no hormonales durante el climaterio

Se informó alivio de los sofocos asociado con el tratamiento en mujeres tratadas con simpaticolíticos alfa adrenérgicos, como la metildopa. La clonidina es un antihipertensivo de acción central con efecto de alfa2-agonista que se asoció con menor número, intensidad y duración de los sofocos en comparación con placebo. Se evaluó la administración de dosis bajas de este compuesto (entre 0.025 mg y 0.075 mg, dos veces por día, o hasta 0.4 mg diarios) y, si bien parecen eficaces, incluso en hombres con sofocos relacionados con cáncer de próstata, se relacionaron con mayor incidencia de efectos adversos (especialmente, xerostomía, constipación, mareos y trastornos del sueño). En 2 estudios, la clonidina fue superior a la venlafaxina en cuanto a la reducción de la frecuencia de los sofocos, diferencia que no se replicó en otra investigación de pacientes con cáncer de mama, con menor incidencia de efectos adversos y abandono por esta causa en el grupo tratado con el primer fármaco. Otras drogas que también parecen eficaces para el tratamiento de los sofocos son el gabapentín y la pregabalina, posiblemente por la modulación de las corrientes de calcio y la mitigación de la actividad de la taquiquinina hipotalámica. El uso de dosis de 300 mg a 900 mg diarios de gabapentín (o, incluso, menores, de 75 mg a 150 mg dos veces por día) se asoció con 66% a 70% menor frecuencia de estos síntomas, con efecto significativamente superior al del placebo, si bien la incidencia de efectos adversos sería mayor (especialmente, somnolencia, mareos y eritema, relacionados con mayor abandono de la terapia). La eficacia de este compuesto parece similar a la de los estrógenos y se mantiene, incluso, luego de 24 semanas de tratamiento. Además, el fármaco es útil en mujeres con cáncer de mama y en hombres con cáncer de próstata que presentan sofocos.

También se evaluaron varios antidepresivos para tratar los síntomas de la posmenopausia, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los de serotonina y noradrenalina. El uso de 12.5 mg a 25 mg diarios de paroxetina se asoció con hasta 60% menor frecuencia de sofocos, en tanto que los efectos adversos secundarios a su uso se relacionaron con la dosis. El fármaco parece eficaz, incluso, cuando se administran 7.5 mg diarios, hasta 12 semanas y en mujeres con cáncer de mama. Los resultados respecto de la sertralina son menos concluyentes, pero en algunos estudios se asoció con mejoría de los síntomas, mientras que en mujeres con cáncer de mama el efecto sería pequeño. La fluoxetina, el citalopram y el escitalopram fueron superiores al placebo en algunos estudios, pero no en otros, y la venlafaxina podría ser mejor que los ISRS en pacientes con cáncer de mama, no solo por su eficacia en la mejoría de los sofocos (menor frecuencia e intensidad, en comparación con placebo) sino debido a su efecto de inhibición leve del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2D6, dado que no afecta considerablemente el metabolismo del tamoxifeno. La desvenlafaxina y la mirtazapina parecen eficaces para el tratamiento de los síntomas vasomotores asociados con la menopausia pero, al igual que la venlafaxina, se asociaron con mayor incidencia de efectos adversos en comparación con placebo.

Se postuló que la dopamina tendría relación con los síntomas de la menopausia, en parte por su acción inhibitoria sobre la prolactina (que, además, ejerce efectos mitogénicos sobre el tejido mamario, y la presencia de niveles altos de esta hormona se relacionó con cáncer de mama) o, bien, por la estimulación de las neuronas opioides. El uso de antidepresivos tricíclicos y de ISRS se asoció con mayor concentración plasmática de la prolactina, y en pruebas epidemiológicas se comprobó que su uso a largo plazo (especialmente, la paroxetina y la sertralina) parece relacionarse con mayor riesgo de cáncer de mama. La paroxetina y la fluoxetina son inhibidores fuertes de CYP2D6, por lo que podrían impedir la formación de metabolitos activos del tamoxifeno y se asociarían con mayor riesgo de recidiva del cáncer de mama, por lo que se sugiere evitar estos antidepresivos si se utiliza este último compuesto.

Diversos remedios naturales y suplementos fueron evaluados como alternativas terapéuticas para los síntomas asociados con el climaterio. El uso de vitamina E se relacionó con menor frecuencia e intensidad de los sofocos, en comparación con placebo, pero la magnitud del efecto fue pequeña. En un metanálisis de 43 ensayos clínicos aleatorizados sobre el uso de fitoestrógenos, en el que fueron excluidas las mujeres con cáncer de mama, se observó que ciertos compuestos fueron eficaces para mejorar levemente la frecuencia y la intensidad de los sofocos y la sudoración nocturna en comparación con placebo. Existe discrepancia entre distintos autores en cuanto a los efectos de los fitoestrógenos sobre la prevención de la recidiva del cáncer de mama, si bien la enterolactona se asoció con efecto protector in vitro y menor mortalidad. La genisteína es la isoflavona más abundante en la soja y parece capaz de inducir la prgresión del cáncer de mama e interferir con la actividad antineoplásica del tamoxifeno. El uso de melatonina se relacionó con mejoría en la calidad del sueño de mujeres con cáncer de mama, sin modificar la frecuencia o la intensidad de los sofocos.

Cimicifuga racemosa es un compuesto herbal utilizado desde hace mucho tiempo para el tratamiento de los síntomas relacionados con el climaterio, tanto los neurovegetativos como los emocionales. En un metanálisis reciente de 16 ensayos clínicos aleatorizados se observó que la heterogeneidad de las investigaciones fue alta, por lo que los resultados no pudieron combinarse. Este extracto, solo o en combinación con otros compuestos y en comparación con placebo, se asoció con la reducción significativa de los sofocos; los resultados fueron similares cuando se probó en mujeres con cáncer de mama que presentaban sofocos. Se postuló que C. racemosa actuaría por la modulación selectiva de los receptores de estrógenos (sin actividad agonista) o serotonina (incluidos 1A y 7, que se expresan en el hipotálamo y están involucrados en la termorregulación) y por efectos antioxidantes y antiinflamatorios; se sugirió, además, que tendría efectos antiproliferativos y antineoplásicos. Su uso no se relacionó con efectos adversos sobre el tejido mamario o endometrial.

Discusión y conclusiones

El tratamiento más eficaz para el control de los síntomas del climaterio es la combinación de estrógenos y progesterona, pero el riesgo de aparición de cáncer de mama asociado con su uso es significativamente mayor. Algunas normas de tratamiento aún la recomiendan, pero su administración se limita a mujeres < 60 años o dentro de los 10 años de su menopausia.Algunos tratamientos no hormonales se asociaron con beneficios sobre los síntomas vasomotores: el gabapentín o la pregabalina, los ISRS, la venlafaxina y la desvenlafaxina y los extractos de C. racemosa. Los autores concluyen que existen varias alternativas no hormonales para el tratamiento de los síntomas vasomotores del climaterio en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas.

Especialidad: Ginecología - Oncología