Tratamientos Nuevos y Tradicionales de la Diabetes Tipo 2

• TITULO : Tratamientos Nuevos y Tradicionales de la Diabetes Tipo 2
• AUTOR : Ascaso J
• TITULO ORIGINAL : Diabetes Mellitus Tipo 2: Nuevos Tratamientos
• CITA : Medicina Clínica 143(3): 117-123, Ago 2014
• MICRO : Si bien todavía no se dispone del hipoglucemiante ideal, los fármacos introducidos recientemente, relacionados con el sistema de las incretinas, podrían ser particularmente ventajosos en comparación con los fármacos tradicionales, ya que se asocian con un riesgo bajo de hipoglucemia y no inducen aumento del peso corporal.

 

Introducción

La resistencia a la insulina y los trastornos en la secreción de la hormona son las alteraciones patognomónicas de la diabetes tipo 2. En ambas participan factores genéticos y ambientales (obesidad abdominal y sedentarismo, entre otros). La reducción de las hormonas con efecto incretina y la mayor secreción de glucagón son otros mecanismos involucrados en la fisiopatogenia de la enfermedad. La prevalencia de diabetes tipo 2 en España es cercana al 14% y se vincula fuertemente con la enfermedad cardiovascular.

 

Tratamiento de la diabetes tipo 2

La terapia farmacológica y las medidas generales están destinadas a reducir la hiperglucemia y a revertir los factores de riesgo cardiovascular. La pérdida de peso, asociada con una dieta hipocalórica –baja en grasas saturadas, hidratos de carbono de fácil absorción y sal– y con el incremento de la actividad física, tiene un papel decisivo en el control de la hiperglucemia. Sin embargo, por lo general, estas medidas no son suficientes; la mayoría de los enfermos requieren hipoglucemiantes.

Según las recomendaciones vigentes, el tratamiento antidiabético debe comenzar con la monoterapia con metformina u otros agentes, según las características del enfermo; cuando estas opciones no son suficientes, se indican terapias con 2 o 3 fármacos o la combinación de éstos con insulina.

 

Principales problemas relacionados con los hipoglucemiantes

El tratamiento antidiabético se asocia con diversos efectos perjudiciales, como disminución del número y la función de las células beta del páncreas, riesgo de episodios de hipoglucemia (un efecto particularmente relevante en los pacientes con deterioro vascular, ya que en ellos puede motivar episodios isquémicos y mayor mortalidad), y aumento del peso, el cual a su vez agrava la obesidad, la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la evolución de la diabetes.

El deterioro progresivo de las células beta es un fenómeno característico en la diabetes tipo 2. El trastorno es independiente del tratamiento; obedece a polimorfismos relacionados con la disfunción de las células beta y la masa celular, a la lipotoxicidad asociada con el aumento de los ácidos grasos libres, a la disminución de las hormonas con efecto incretina y a los efectos tóxicos de la hiperglucemia. No obstante, hay fuertes indicios de que el deterioro funcional de las células beta puede acelerarse con ciertos fármacos y retrasarse con otros.

 

Principales beneficios y problemas relacionados con los hipoglucemiantes tradicionales

Casi todos los antidiabéticos se asocian con una eficacia hipoglucemiante similar, pero variable, según la glucemia y los niveles basales de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

Metformina

La metformina disminuye el peso y se asocia con un riesgo bajo de hipoglucemia. En un subgrupo de enfermos obesos del UKPDS, el fármaco redujo la mortalidad cardiovascular. Algunos pacientes presentan efectos adversos gastrointestinales que motivan la interrupción del tratamiento. Aunque se considera la opción farmacológica de primera línea, el beneficio cardiovascular todavía no se estableció con precisión.

Secretagogos (sulfonilureas y metiglinidas)

Las sulfonilureas aumentan la liberación de insulina al unirse al receptor SUR1 en las células beta del páncreas. Se asocian con aumento de peso y pueden ocasionar episodios graves de hipoglucemia. En combinación con otros agentes, incrementan aún más riesgo de hipoglucemia. Por su capacidad de unión al SUR2A de las células miocárdicas y al SUR2B de la pared vascular pueden comprometer el preacondicionamiento isquémico.

Glitazonas (pioglitazona)

Estos fármacos disminuyen la resistencia a la insulina y su efecto hipoglucemiante es lento. Las glitazonas mejoran el perfil de lípidos, no inducen hipoglucemia y disminuyen la incidencia de enfermedad cardiovascular. Como los edemas son un efecto adverso frecuente, estos agentes están contraindicados en los pacientes con insuficiencia cardíaca de grado III/IV; también ocasionan aumento del peso corporal. Su posible relación con un mayor riesgo de fracturas distales en las mujeres posmenopáusicas y con el cáncer de vejiga merece mayor investigación.

Inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa y miglitol)

Estos fármacos inhiben las enzimas que metabolizan los hidratos de carbono en el intestino; reducen especialmente la hiperglucemia posprandial. Los efectos adversos gastrointestinales son comunes.

Insulina

La insulina tiene un efecto hipoglucemiante superior al de los otros agentes; puede motivar episodios de hipoglucemia y aumento del peso corporal. Todavía no se estableció con precisión el momento oportuno para iniciar la terapia con insulina, pero por lo general se la indica cuando no se logra el control adecuado de la glucemia con los fármacos tradicionales. Sin embargo, los resultados del estudio ORIGIN sugieren que el tratamiento precoz con insulina, como monoterapia o en combinación con antidiabéticos orales, podría ser beneficioso.

 

Nuevos grupos farmacológicos

Fármacos con acción incretina

El sistema de las incretinas consiste en el polipéptido inhibidor gástrico (gastric inhibitory polypeptide [GIP]) y el péptido similar al glucagón de tipo 1 (glucagon-like peptide-1 [GLP-1]); ambos se estimulan y liberan en el intestino luego de la ingesta; ejercen efectos antidiabéticos por sus acciones sobre los islotes del páncreas y otros tejidos.

El GLP-1 se une al receptor específico GLP-1R en diferentes tejidos; su acción se ve limitada por la de la dipeptidil-peptidasa de tipo 4 (DPP-4), que transforma el GLP-1 activo (7-36) en la forma inactiva (9-36) en menos de 2 minutos. Los análogos del GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 son nuevos hipoglucemiantes que modulan el sistema de las incretinas.

En los islotes pancreáticos, el GLP-1 estimula la síntesis y la secreción de insulina, de manera dependiente de la glucemia. Los estudios en animales demostraron que el GLP-1 aumenta la proliferación de las células beta pancreáticas y disminuye su apoptosis, de modo que preserva la masa de células beta. También reduce la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Globalmente, los mecanismos mencionados aumentan la sensibilidad periférica a la insulina y la captación de glucosa en los músculos y el tejido adiposo. El GLP-1 ejerce efectos neuroprotectores, disminuye el apetito y retrasa el vaciado gástrico. En el sistema cardiovascular, se asocia con efectos inotrópicos y mejora el preacondicionamiento isquémico.

Análogos del GLP-1

Estos agentes activan los GLP-1R y son resistentes a la acción de la DPP-4. La exenatida se administra por vía subcutánea, cada 12 horas, en tanto que la liraglutida se administra por vía subcutánea una vez por día. Ambos fármacos inducen una reducción de la HbA1c, de 0.8 a 2 puntos, y del peso corporal, de 2 a 4 kg. En un metanálisis reciente no se observaron diferencias importantes entre la liraglutida y la exenatida de administración semanal; los análogos de GLP-1 ejercen efectos hipoglucemiantes semejantes a los que se logran con la administración de una dosis diaria de insulina glargina. En combinación con insulina de acción prolongada, aumentan la acción hipoglucemiante de la hormona. Se asocian con efectos cardioprotectores, inducen vasodilatación y disminución de la presión arterial sistólica y diastólica, y mejoran el perfil de lípidos. Las náuseas, la diarrea y las reacciones locales son los efectos adversos más frecuentes; el riesgo de pancreatitis todavía no se definió con precisión.

Inhibidores de la DPP-4

Estos fármacos se administran por vía oral; aumentan la disponibilidad y la acción del GLP-1. Luego de la ingesta se asocian con mayor liberación de insulina y menor síntesis de glucagón, en forma dependiente de la glucemia. Los inhibidores de la DPP-4 no modifican el vaciado gástrico ni inducen cambios en el peso corporal, pero reducen la glucemia basal y posprandial, y los niveles de la HbA1c en forma similar a la metformina, las sulfonilureas y la pioglitazona.

Los inhibidores de la DPP-4 –sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina– se diferencian en la dosis, la selectividad, el metabolismo, la eficacia y los efectos adversos. En general, estos fármacos se toleran bien; no se asocian con riesgo de hipoglucemia y no inducen aumento del peso corporal.

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (sodium-glucose cotransporter-2 [SGLT2])

Estos agentes inhiben el SGLT2 en los túbulos proximales renales, independientemente de la acción de la insulina. Los riñones participan en la homeostasis de la glucemia mediante la gluconeogénesis y la reabsorción tubular de glucosa por acción de los SGLT2, transportadores de baja afinidad y capacidad alta, ubicados en el segmento S1 de los túbulos proximales. El 10% de la glucosa filtrada se reabsorbe en los segmentos S2 y S3 de los mismos túbulos por acción de los transportadores SGLT1 de baja capacidad y alta afinidad.

La inhibición de los SGLT2 se asocia con mayor excreción renal de glucosa y descenso de la glucemia, con muy bajo riesgo de hipoglucemia. La dapagliflozina y la canagliflozina son ejemplos de estos agentes. La dapagliflozina reduce la glucemia en ayunas y posprandial, la HbA1c y el peso corporal. La poliuria y la sed son los efectos adversos más frecuentes asociados con su uso. Este fármaco no debe utilizarse en los enfermos con insuficiencia renal o compromiso hepático importante. El tratamiento incrementa el riesgo de infecciones genitourinarias.

 

Tratamientos futuros y conclusiones

Actualmente están siendo investigados los activadores de la glucoquinasa (piragliatina) en las células beta del páncreas y los fármacos destinados a corregir la disfunción de las células pancreáticas alfa y beta (diaminopurina dioxolano pegilado y oxintomodulina).

Los antidiabéticos disponibles suelen asociarse con efectos adversos que complican el tratamiento y el control de la enfermedad. Los nuevos agentes, basados en el sistema de las incretinas, presentan ventajas importantes respecto de los agentes tradicionales, ya que se asocian con un riesgo bajo de episodios de hipoglucemia y no aumentan el peso corporal. Sin embargo, todavía no se ha definido si evitan la progresión de la enfermedad; sus posibles beneficios cardiovasculares tampoco han sido definidos. La vía de administración para algunos de ellos, el costo elevado y la falta de información acerca de la seguridad a largo plazo son limitaciones importantes para tener en cuenta.

Los inhibidores del SGLT2 disminuyen los niveles de la HbA1c y el peso, y se asocian con un riesgo bajo de episodios de hipoglucemia, pero suelen provocar efectos adversos de consideración.

El hipoglucemiante ideal todavía no ha sido creado. Por el momento, la metformina representa la primera opción de terapia farmacológica por su eficacia, seguridad y probables efectos cardioprotectores. Incluso así, el tratamiento debe seleccionarse en función de las características de cada paciente luego de considerar la eficacia hipoglucemiante, la relación entre el riesgo y el beneficio, el riesgo de hipoglucemia y las modificaciones del peso corporal. A modo de conclusión, los autores hacen hincapié en la necesidad del abordaje global, destinado a corregir no sólo la hiperglucemia, sino también la dislipidemia y la hipertensión arterial, muy frecuentes en los enfermos con diabetes tipo 2.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología