Tuberculosis Resistente en Pediatría

• AUTOR : Reubenson G
• TITULO ORIGINAL : Pediatric Drug-Resistant Tuberculosis: A Global Perspective
• CITA : Pediatric Drugs 13(6):349-355, Dic 2011
• MICRO : En este reseña se analiza el diagnóstico, la coinfección entre VIH y tuberculosis, el tratamiento, el pronóstico y las perspectivas futuras de la TBC resistente en pediatría.

Introducción

La tuberculosis (TBC) constituye una carga importante para la salud pública a nivel mundial. En 2009, hubo 9.4 millones de casos nuevos de TBC en todo el mundo, de los cuales aproximadamente 1 millón correspondieron a casos pediátricos (9.6% a 11%). La mortalidad por TBC en personas sin infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) alcanza a 1.3 millones; mientras que 380 000 corresponden a personas con infección por VIH. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el 3.6% de los casos nuevos de TBC son multirresistentes (resistencia a la isoniacida y la rifampicina, los 2 agentes de primera línea más importantes); aunque hay variaciones entre los países (0 a 28.3%). Es preocupante que, en algunas áreas, más del 60% de los casos que ya habían recibido tratamientos previos fueron multirresistentes. En 2008, hubo 440 000 casos de TBC multirresistente en todo el mundo, pero solo 30 000 se informaron a la OMS. La resistencia de Mycobacterium tuberculosis es consecuencia de la mutación genética espontánea. En ausencia de tratamientos previos (presión farmacológica), estas mutaciones se producen raramente (1 en 105-106 bacilos). En presencia de presión farmacológica a una única droga antituberculosa, un pequeño número de bacilos tendrá resistencia natural a este; mientras que la exposición a una segunda sustancia antituberculosa (en monoterapia o con el agente original) puede seleccionar bacilos con resistencia dual. La terapia subóptima provoca la aparición de resistencia a otros fármacos antituberculosos y, en consecuencia, TBC multirresistente, polirresistente (resistencia al menos a 2 agentes antituberculosos, pero que no cumple los criterios de multirresistencia), TBC extensamente resistente (TBC multirresistente con resistencia adicional a fluroquinolonas y a amikacina, capreomicina o kanamicina) y TBC totalmente resistente (no está bien definida, pero es potencialmente intratable). La TBC pediátrica es, generalmente, paucibacilar y, por ello, se considera que no es el foco para la aparición y amplificación de la TBC multirresistente. Los niños típicamente se infectan a partir del contacto con un adulto con TBC pulmonar y, si la infección es por una cepa multirresistente, adquieren la TBC multirresistente como un fenómeno primario. Dado que los niños con diagnóstico de TBC representan habitualmente los casos de infección adquirida recientemente, constituyen un indicador importante de las cepas circulantes en su comunidad y la prevalencia de TBC resistente. Hay pocos datos sobre la TBC multirresistente en los niños, y la mayoría de las publicaciones provienen de Western Cape, Sudáfrica, donde los estudios longitudinales demostraron un incremento en el porcentaje de aislamientos resistentes en la población pediátrica (6.9% a 15.1% de cualquier resistencia, 2.3% a 6.7% de TBC multirresistente). Recientemente, un estudio publicado proveniente de Johannesburgo, Sudáfrica, encontró cifras similares (14.2% cualquier resistencia, 8.8% TBC multirresistente). Este artículo se basa en una presentación realizada en el 26º International Pediatric Association Conference of Pediatrics, Johannesburgo, Sudáfrica, entre el 4 y el 9 de agosto de 2010, y su objetivo es aportar una reseña concisa acerca del diagnóstico, la coinfección entre VIH y TBC, el tratamiento, el pronóstico y las perspectivas futuras de la TBC resistente en pediatría.

Diagnóstico

En la TBC pediátrica, es muy difícil la confirmación microbiológica debido a que la forma pulmonar es predominantemente paucibacilar y a que en este grupo hay mayor probabilidad de formas extrapulmonares. En la mayoría de los países, la TBC se diagnostica mediante microscopía, que no permite determinar fácilmente la susceptibilidad a los fármacos y es aun menos sensible en los niños. Actualmente, la mayoría de los casos de TBC multirresistente se detectan con pruebas de susceptibilidad realizadas en aislamientos provenientes de cultivos, y las mutaciones específicas pueden identificarse por las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. Esto demanda un tiempo prolongado entre la recolección de las muestras y el diagnóstico. Es más, estas técnicas no están disponibles en todo el mundo y las nuevas tecnologías son inaccesibles en las áreas que más las necesitan. A fin de reducir las demoras diagnósticas, se propusieron técnicas de cultivo rápido, la aplicación de pruebas de amplificación de ácidos nucleicos directamente en los especímenes con microscopía positiva y las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. En los niños, debido a la escasa carga bacilar, la aplicación de estas pruebas es menos eficaz. Por ello, y dado que los pacientes pediátricos se contagian la TBC de un contacto con un adulto, si no es posible la confirmación microbiológica deben tratarse sobre la base de la susceptibilidad a las drogas de su contacto.

Infección por VIH y TBC

La epidemiología entre la infección por VIH y la TBC está relacionada. La infección por VIH es un factor de riesgo significativo para TBC sintomática que, a su vez, es una causa importante de mortalidad tanto en los niños como en los adultos. Los niños con infección por VIH (también, aunque en menor medida, aquellos expuestos al VIH, pero sin infección) tienen mayor probabilidad de contraer la infección tuberculosa y progresar a enfermedad tuberculosa sintomática. Los datos actuales no indican que la infección por VIH sea un factor de riesgo significativo para TBC multirresistente.

La posibilidad de interacciones farmacológicas entre los agentes antituberculosos y los fármacos antirretrovirales es motivo de preocupación, especialmente entre la rifampicina y los inhibidores de la proteasa o los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. Hasta ahora no se documentaron interacciones significativas entre los agentes antituberculosos de segunda línea y los antirretrovirales utilizados comúnmente; aunque hay poca experiencia en la población pediátrica. Asimismo, el cotratamiento de la TBC y la infección por VIH aumenta el riesgo de mala adhesión terapéutica por la gran cantidad de comprimidos necesarios, con el riesgo asociado de menor respuesta clínica y resistencia a los antivirales y agentes antituberculosos.

Tratamiento

En la TBC resistente debe utilizarse la terapia combinada con al menos 3 sustancias, preferentemente 4 o 5. Deben incluirse cualquiera de los agentes de primera línea (isoniacida, rifampicina, etambutol y pirazinamida) que aun se consideren potencialmente activos. Generalmente, se incluyen el etambutol y la pirazinamida, pero no se consideran activas debido a la falta de disponibilidad de pruebas de susceptibilidad para ellas. Cada vez más se considera como parte del régimen terapéutico de la TBC multirresistente la inclusión de isoniacida en dosis altas (20 mg/kg/día); especialmente si la mutación de resistencia a la isoniacida comprende inhA, que se asocia con un bajo nivel de resistencia al fármaco. Sin embargo, las mutaciones inhA también confieren resistencia a etionamida. El otro sitio de mutación de resistencia frecuente a la isoniacida comprende katG, que se vincula con un alto nivel de resistencia a isoniacida, pero no con resistencia cruzada a etionamida. Las cepas portadoras de mutaciones katG y inhA presentan un alto nivel de resistencia tanto a isoniacida como a etionamida. La siguiente opción es el uso de un agente inyectable (amikacina, kanamicina o capreomicina), que se administra generalmente por vía intramuscular una vez por día. Existe resistencia cruzada entre estos fármacos y se desconoce cuál es el más apropiado aunque, debido a los escasos efectos adversos y su presentación, la amikacina es la sustancia preferida. Luego, se agrega una fluroquinolona y, actualmente, se prefieren las de nueva generación (moxifloxacina, levofloxacina), especialmente en los casos de TBC extensamente resistente. Los beneficios de estos agentes en el tratamiento de la TBC multirresistente sobrepasan los posibles riesgos. Además, se incorporan agentes orales con actividad antituberculosa, como etionamida, cicloserina y ácido para-aminosalicílico. En los casos de TBC extensamente resistente, pueden utilizarse fármacos con actividad antituberculosa in vitro, pero que aun no probaron sus beneficios clínicos, como amoxicilina/ácido clavulánico, claritromicina, linezolid, tioacetazona (contraindicada en la infección por VIH), imipenem/cilastatina y clofazimina.

Todos los fármacos deben administrarse diariamente y el tratamiento debe ser directamente observado. La mala adhesión terapéutica o un régimen subóptimo tienen consecuencias importantes en cuanto al riesgo de progresión rápida de la enfermedad y la amplificación de la resistencia farmacológica. Los niños toleran mejor los agentes de segunda línea que los adultos; aunque los efectos adversos no son infrecuentes. Hay que tener en cuenta que la incorporación de un único agente a un régimen insuficiente tiene alta probabilidad de seleccionar cepas resistentes y debe ser evitado. Los pacientes con meningitis tuberculosa resistente tienen mal pronóstico y se prefieren los fármacos que atraviesan la barrera hematoencefálica, como isoniacida en dosis altas, pirazinamida, etionamida, cicloserina y fluoroquinolonas. La duración del tratamiento de la TBC resistente es prolongada, aunque se desconoce su duración exacta que depende de la respuesta clínica y microbiológica, y de la tolerabilidad. En general, las sustancias inyectables deben continuarse por al menos 6 meses o hasta que 2 cultivos consecutivos mensuales sean negativos. La duración del tratamiento en los adultos con TBC multirresistente debe prolongarse 18 meses y de aquellos con TBC extensamente resistente 24 meses luego del primer cultivo negativo. En los niños, y debido a las características paucibacilares, el tratamiento puede ser más corto. En los casos de niños con TBC multirresistente y coinfección por el VIH, se recomienda la terapia antirretroviral de alta eficacia. Los corticoides se utilizan en los pacientes con meningitis, pericarditis o linfadenitis con compromiso de la vía aérea. Sin embargo, deben evitarse en caso de terapia subóptima por el riesgo de progresión de la enfermedad. Los corticoides también tienen un papel en el tratamiento del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune relacionado con la TBC grave o potencialmente mortal.

Pronóstico

Hay pocos informes sobre el pronóstico a largo plazo en los niños con TBC resistente. Según la experiencia del autor en los últimos 6 años en un centro de Johannesburgo, Sudáfrica, el pronóstico es alentador, con solo un fracaso terapéutico y 2 fallecimientos.

Controversias

Los pacientes pediátricos con TBC pulmonar tienen poca probabilidad de transmitir la infección a los contactos y son pasibles de tratamiento ambulatorio; aunque con el monitoreo microbiológico adecuado de la terapia.

La terapia ideal es la individualizada sobre la base de los resultados de sensibilidad a los fármacos. Cuando no se dispone de estos, el régimen terapéutico se basa en los fármacos recibidos previamente, los patrones de resistencia en la comunidad o la implementación de un régimen estandarizado; aunque este último tiene el riesgo de potenciar la resistencia y de resultados subóptimos.

La OMS no recomienda la quimioprofilaxis de rutina con agentes de segunda línea en los niños en contacto con adultos con TBC pulmonar multirresistente o con infección latente. Hay consenso en que los contactos estrechos asintomáticos de pacientes con TBC extensamente resistente no deben recibir quimioprofilaxis, pero deben seguirse estrechamente.

Conclusiones

En la TBC pediátrica es necesario contar con cultivos y pruebas de sensibilidad a los fármacos de más rápida realización para mejorar el diagnóstico en forma confiable.

Los nuevos agentes deben evaluarse en los niños, y es importante contar con formulaciones pediátricas. Se espera que los tratamientos con las nuevas quinolonas y otras sustancias permitan acortar la duración de la terapia, tanto en la TBC sensible como resistente.

En conclusión, la mejor estrategia para el control de la TBC es la elaboración de vacunas más eficaces. Actualmente, se encuentran en investigación diversas vacunas.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría