Ulipristal en el Tratamiento de los Fibromiomas Uterinos

• TITULO : Ulipristal en el Tratamiento de los Fibromiomas Uterinos
• AUTOR : Biglia N, Carinelli S, Marci R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ulipristal Acetate: A Novel Pharmacological Approach for the Treatment of Uterine Fibroids
• CITA :  Drug Design, Development and Therapy 8:285-292, Feb 2014
• MICRO : El acetato de ulipristal, un modulador selectivo del receptor de la progesterona, es una nueva alternativa para el tratamiento farmacológico de los fibromiomas uterinos.

Introducción y objetivos

Los fibromiomas uterinos (FU) son tumores monoclonales originados en las células del músculo liso uterino. Son los tumores benignos más comunes del aparato genital femenino. Pueden encontrarse hasta en el 25% de las mujeres, con independencia de la edad, y entre el 30% y el 40% de las mayores de 40 años. Su incidencia oscila entre el 30% y el 70% en las mujeres premenopáusicas y aumenta con la edad. Rara vez aparecen antes de la menarca y suelen involucionar después de la menopausia.

La etiología y la biología de los FU no son bien conocidas, pero los datos indican que ciertos factores hormonales (estrógenos y progestágenos) favorecen el crecimiento tumoral. Otros factores de riesgo incluyen la etnia, la nuliparidad y la genética. Las pacientes suelen presentar hemorragia uterina anormal con anemia, dismenorrea, dispareunia, dolor pelviano no cíclico y síntomas urinarios (como tenesmo). Los síntomas de los FU repercuten en la calidad de vida de la mujer afectada.

Los autores de esta revisión analizaron los estudios clínicos sobre el uso del acetato de ulipristal, un modulador selectivo del receptor de progesterona (MSRP) para el tratamiento farmacológico de los FU.

Tratamiento farmacológico

Si bien el tratamiento tradicional de los FU ha sido la cirugía, se propusieron diversos tratamientos farmacológicos como alternativa para el control de los síntomas. Los anticonceptivos orales se utilizan a menudo para el control de la menorragia y de la dismenorrea. Algunas combinaciones de fármacos pueden aumentar el tamaño de los FU. La acción antiestrogénica de los gestágenos combina un efecto directo a nivel celular con la inhibición de la secreción de gonadotrofina y con la supresión de la función ovárica.

El danazol es un compuesto relacionado con la 17-etiniltestosterona, que crea un medio hormonal caracterizado por altos niveles de andrógenos y bajos niveles de estrógenos, por lo que induce la disminución del tamaño de los FU. Sin embargo, se asocia con efectos colaterales indeseables, como acné, hirsutismo, obesidad, irritabilidad, dolor musculoesquelético, sofocos y atrofia mamaria. El dispositivo intrauterino con levonorgestrel ha demostrado ser efectivo para reducir la menorragia, pero su efecto sobre la reducción de los FU está en discusión. Los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRHa) son efectivos como tratamiento conservador y como tratamiento preoperatorio, pero sus efectos son transitorios y los FU retornan a su tamaño habitual después de suspender la medicación. El tratamiento preoperatorio con GnRHa disminuye el tamaño y la vascularización de los FU, aunque puede aumentar la fibrosis de la cápsula y dificultar su resección quirúrgica. Recientemente, se ha propuesto la utilización de los inhibidores no esteroideos de la aromatasa, cuya eficacia parece ser similar a la de los GnRHa, aunque se desconocen sus efectos reproductivos a largo plazo.

Mecanismo de acción del acetato de ulipristal

La expresión de los receptores de estrógenos y de los receptores de progesterona está aumentada en los FU con respecto al miometrio normal. Se sabe que los estrógenos, la progesterona y los esteroides ováricos se asocian con el crecimiento de los FU. La progesterona promueve el crecimiento fibromioide de 2 maneras: por un lado, regula hacia el aumento al factor de crecimiento epidérmico y al gen Bcl-2 y, por otro lado, regula hacia la disminución al gen del factor de necrosis tumoral. Estas observaciones han impulsado la investigación de fármacos antiprogesterónicos para el tratamiento de los FU. Los MSRP, a los que pertenece el ulipristal, son una clase nueva de compuestos con afinidad por el receptor de progesterona, y con actividad agonista y antagonista en las células de tejidos específicos. El ulipristal es un fármaco sintético oral, caracterizado por un efecto antagonista parcial de la progesterona, con especificidad tisular. También disminuye la expresión de los factores de crecimiento angiogénico, lo que suprime la neovascularización, la proliferación celular y la supervivencia de las células liomiomatosas, pero no de las células miometriales normales. El ulipristal aumenta la expresión de las metaloproteinasas matriciales y disminuye la del inhibidor tisular de las metaloproteinasas in vitro, lo que reduce el depósito de colágeno en los espacios extracelulares. Además, actúa sobre el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico, donde produce inhibición de la ovulación y amenorrea. El ulipristal no ocasiona síntomas de privación estrogénica, aunque puede inducir amenorrea.

Eficacia terapéutica del ulipristal

Se ha propuesto la administración diaria de entre 5 mg y 10 mg de ulipristal durante 3 meses como tratamiento preoperatorio de los síntomas asociados con los FU. La eficacia clínica y la tolerabilidad del fármaco han sido los objetivos de 2 estudios clínicos de fase 3, multinacionales, aleatorizados y con doble enmascaramiento. El estudio PEARL I comparó el ulipristal oral con un placebo, mientras que el estudio PEARL II comparó el ulipristal oral con una inyección intramuscular mensual del GnRHa acetato de leuprolida. En ambos estudios, el tratamiento se administró durante 13 semanas.

En el estudio PEARL I, las pacientes fueron divididas en 3 grupos: ulipristal 5 mg/día (n = 96), ulipristal 10 mg/día (n = 98) o un placebo (n = 48). Se incluyeron mujeres premenopáusicas, de entre 18 años y 50 años, con miomatosis uterina, metrorragia y anemia. Ningún fibromioma debía ser mayor de 10 cm de diámetro. Los criterios principales de valoración fueron la eficacia del ulipristal frente al placebo para controlar la menorragia y para disminuir el tamaño de los FU. El sangrado uterino se controló en la semana 13 en el 91% de las mujeres con la dosis de 5 mg/día, en el 92% con la dosis de 10 mg/día y en el 19% de las tratadas con placebo. El control de la metrorragia se logró al octavo día en > 75% de las pacientes tratadas con el ulipristal (ambas dosis) contra el 6% de las asignadas a placebo. La amenorrea en los primeros 10 días del tratamiento se presentó en el 50% de las pacientes con la dosis de 5 mg/día y en el 70% con la dosis de 10 mg/día. La recuperación de la anemia fue mayor en las mujeres que recibieron ulipristal. La reducción del tamaño de los FU fue significativamente mayor en el grupo tratado con ulipristal, en comparación con el que recibió placebo. La disminución del dolor y la mejoría de la calidad de vida fueron superiores con el ulipristal, frente al placebo.

El estudio PEARL II respondió al diseño de un estudio de no inferioridad, y analizó la eficacia y la tolerabilidad del ulipristal en 307 pacientes con FU sintomáticas. El criterio principal de valoración fue la reducción de la menorragia. Las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente para recibir 5 mg/día de ulipristal (n = 97), 10 mg/día de ulipristal (n = 103) o una inyección intramuscular de leuprolida (n = 101). Los criterios de inclusión fueron similares a los del estudio PEARL I. Los resultados mostraron que el ulipristal (ambas dosis) no fue inferior a la leuprolida para el control de la menorragia. El ulipristal controló el sangrado más rápidamente. La recuperación de la menstruación después de la suspensión del tratamiento fue más rápida en los grupos tratados con ulipristal que en el grupo que recibió leuprolida.

Según los resultados de ambos estudios, no se encontraron diferencias significativas entre la dosis de 5 mg/día y la de 10 mg/día, por lo que se propone la utilización de la dosis menor.

Ambos estudios evaluaron la tolerabilidad del tratamiento con ulipristal. Los efectos adversos más frecuentes fueron la amenorrea, la cefalea, los sofocos, los mareos, el malestar y el dolor en los senos. El 94% de las pacientes informaron efectos adversos, de intensidad moderada y de resolución espontánea en la mayoría de los casos, al finalizar el tratamiento. La tasa de efectos adversos no varió entre los tratamientos, incluso, en el grupo que recibió un placebo.

Efectos del ulipristal sobre el endometrio

Los MSRP, como el ulipristal, con su potente acción antiprogesterónica, podrían dar como resultado una estimulación estrogénica descontrolada, lo que podría aumentar el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma endometrioide. En un seminario realizado en 2006, un consenso de expertos no encontró signos de malignidad ni de premalignidad en las biopsias endometriales de mujeres tratadas con diferentes MSRP. Los cambios específicos observados fueron denominados cambios endometriales asociados con los MSRP. Algunos de estos aspectos histológicos pueden ser inducidos por la depleción hormonal, la estimulación progesterónica o la estimulación estrogénica. No se observaron los cambios típicos de la estimulación estrogénica descontrolada en las biopsias endometriales de las pacientes tratadas con ulipristal.

Discusión y conclusiones

No se ha validado hasta ahora ningún tratamiento médico para la eliminación de los FU. La cirugía representa todavía el tratamiento más eficaz. La oportunidad quirúrgica y el tipo de cirugía dependen de diversos factores, como la gravedad de los síntomas, el volumen de los fibromiomas, el tamaño uterino y la edad de la paciente. En algunos casos, la histerectomía puede ser el tratamiento definitivo, aun cuando sea causa de esterilidad en las mujeres en edad fértil.

Para un grupo seleccionado de mujeres con FU pequeños que desean preservar la fertilidad, puede indicarse un tratamiento farmacológico. Los GnRHa utilizados hasta ahora para el tratamiento preoperatorio de los FU tienen varias desventajas, como controlar la menorragia recién después de 3 meses de tratamiento, inducir síntomas posmenopáusicos (sofocos, alteraciones del humor, osteopenia) y la recidiva de los FU al suspender el tratamiento.

El ulipristal es una nueva alternativa para el control preoperatorio de los síntomas moderados a graves de los FU en mujeres en edad fértil. Los estudios han mostrado que la administración oral de 5 mg/día durante 3 meses controla rápidamente la menorragia y disminuye el tamaño de los FU hasta 6 meses después de suspendida su administración, con un buen nivel de tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología