Un Mayor Indice de Absorción del Preparado de Sumatriptán Actualmente Disponible Podría Asociarse con Mejor Respuesta Clínica

• AUTOR:Maas H, Spruit M, Danhof M, Della Pasqua O
• TITULO ORIGINAL: Relevance of Absorption Rate and Lag Time to the Onset of Action in Migraine
• CITA: Clinical Pharmacokinetics 47(2):139-146, 2008

 

Introducción

El alivio rápido del dolor en los pacientes con migraña es uno de los principales objetivos del tratamiento. Para ello, se debe disponer de fármacos con un excelente perfil de liberación y de absorción. En este contexto, la industria farmacéutica suele diseñar preparados especiales (por ejemplo, formulaciones líquidas de ibuprofeno que se asocian con rápido comienzo de acción). Recientemente los autores evaluaron los parámetros farmacológicos que predicen el inicio y la magnitud del efecto de los fármacos para la migraña, puntualmente los triptanos. Por lo general, los estudios farmacológicos convencionales utilizan variables farmacocinéticas (área bajo la curva de concentración/tiempo y tiempo hasta la concentración máxima) como variables primarias de análisis. Sin embargo, estos parámetros no tienen en cuenta las variaciones inherentes al proceso de absorción del fármaco -constante del índice de absorción k_a-, una variable particularmente importante cuando se evalúa el efecto de los fármacos para el dolor.

En un trabajo reciente de tratamiento analgésico para la migraña con fármacos no pertenecientes al grupo de los triptanos, los autores demostraron que el aumento de la k_a tiene poco efecto en términos del alivio del dolor a las 2 horas de la terapia. En el modelo hipotético, el alivio también dependió de la dosis y de la biodisponibilidad del fármaco.

En esta ocasión, los expertos determinaron cuáles son las características relacionadas con la absorción del sumatriptán (un antimigrañoso) que pueden asociarse con mejoría clínica relevante. Los parámetros considerados para analizar la absorción consisten en el intervalo de tiempo hasta el efecto (lag-time [LT]) y la k_a del proceso de absorción de primer orden. Esta estrategia, añaden los especialistas, muestra cómo los modelos farmacológicos pueden ser de ayuda en el momento de crear nuevos preparados.

Métodos

Se utilizó un modelo farmacocinético de dos compartimientos basado en el modelo propuesto por Cosson y Fuseau, en el que se evaluaron los datos obtenidos en 513 individuos que recibieron una única dosis de sumatriptán (2.5 mg a 100 mg del preparado sólido). Los resultados del análisis farmacocinético se aplicaron luego en el modelo de simulación de la respuesta.

Con el objetivo de analizar el efecto del proceso de absorción sobre el alivio del dolor (estimado a partir del modelo) se modificaron los valores de k_a después de una dosis de sumatriptán de 50 mg o de 100 mg. En un paso posterior se modificó el LT en un modelo en el que se asumió una k_a constante. Los LT simulados fueron de 0.12, 0.48 y 0.96 horas, que reflejan cambios en la liberación en 2 y en 4 veces, un espectro que se considera real cuando se ingiere el fármaco por vía oral.

Recientemente se diseñó el modelo oculto de Markov para estimar la respuesta del dolor durante un ataque de migraña en el cual la concentración de sumatriptán se aplica como una covariable continua en el modelo del efecto máximo. Un segundo paso en el modelo interrelaciona el índice de respuesta y los puntajes de dolor con tres niveles posibles: falta de mejoría (2 o 3 puntos), mejoría del dolor (0 o 1) y ausencia de éste (0 puntos).

Resultados

El efecto de la k_a sobre la respuesta del dolor se analizó para cuatro valores distintos y para dos dosis (50 mg y 100 mg). Se observó que el t_máx se alcanzó antes cuando la k_a fue más alta. Con la finalidad de establecer el papel de la variabilidad de los criterios farmacocinéticos en el espectro posible de respuesta, se consideraron tres escenarios que reflejan especialmente la variabilidad de un sujeto a otro en la depuración oral del fármaco: respuesta según un nivel bajo, intermedio o alto de exposición.

En la medida que el índice de absorción aumentó, la respuesta también se incrementó hasta un determinado punto, luego del cual la relación se invirtió. Las comparaciones con el placebo confirmaron la superioridad de todos los preparados de sumatriptán.

La mayor ganancia en términos de respuesta -ausencia de dolor- se logró con una k_a de 2.56 ^h-1 para 50 mg de sumatriptán en el nivel más alto de exposición. En otras palabras, un incremento en el índice de absorción puede causar un aumento de hasta un 12% en el porcentaje de pacientes que responden aproximadamente 30 minutos después de la ingesta del fármaco.

Por último, los autores realizaron un análisis de sensibilidad para determinar la influencia del LT sobre la respuesta al tratamiento. Este aumento movilizó la curva que relaciona el tiempo con la respuesta hacia la derecha. Sin embargo, todas las ventajas observadas fueron más pequeñas que las logradas al modificar el índice de absorción. El beneficio más amplio se registró con un LT de 0.12 a 0.25 horas después de la administración del fármaco. Estos resultados sugieren que la reducción del LT en preparados nuevos respecto de los convencionales podría incrementar hasta en un 5% el número de pacientes con una respuesta favorable. La diferencia se registra aproximadamente 0.25 horas después de la administración.

Discusión

El alivio rápido de la migraña es el objetivo principal de su tratamiento. Los triptanos, señalan los autores, son agonistas de los receptores 5-HT_1B/D de serotonina que «frenan» el ataque de migraña. Sin embargo, el momento en que se ingiere el fármaco y el lapso que transcurre hasta su efecto son esenciales para garantizar la respuesta. Si la intervención es muy precoz se corre el riesgo de una dosificación inapropiada, mientras que cuando el efecto se demora, la migraña empeora y luego es más difícil de tratar. Por lo tanto, las propiedades de liberación de la droga son cruciales.

El LT puede modificarse mediante el uso de preparados de liberación inmediata con una buena biodisponibilidad en el lugar de acción, tal como sucede con los triptanos que se utilizan por vía subcutánea o intranasal. Sin embargo, ambas vías presentan desventajas y, sin dudas, la administración por vía oral es la preferida por todos los pacientes.

En este estudio, el análisis de sensibilidad basado en un modelo hipotético de farmacocinética y de farmacodinamia del efecto antimigrañoso de los triptanos permitió identificar las variables que más influyen en el tiempo hasta que se logra la respuesta. Al inicio, los pacientes presentan dolor moderado o grave y la intensidad se reduce progresivamente con el paso del tiempo (en virtud de la evolución natural de la migraña y por el efecto del tratamiento farmacológico). Su progresión se expresa en dos niveles de transición hasta 2 horas después de la administración. Los resultados obtenidos con este modelo hipotético coinciden con las observaciones clínicas, añaden los expertos. De hecho, el modelo predijo la ausencia del dolor a las 2 horas luego de la ingesta de 100 mg de sumatriptán en el 12% a 50% de los casos, en comparación con el 6% con el placebo. Las cifras en la literatura son del 17% al 50% en el grupo de tratamiento activo y del 7% en el grupo placebo.

El modelo también mostró que el descenso del LT (respecto de un valor de referencia de 0.24 horas) no se asocia con tanto beneficio como el que se obtiene con la modificación de la k_a. Se estimó una ganancia máxima del 5% en relación con el uso de un preparado con un LT de 0.12 horas, al nivel máximo de exposición. Fisiológicamente es muy improbable que este parámetro pueda modificarse aún más. Sin embargo, cabe mencionar que los valores considerados se basaron en datos obtenidos en voluntarios sanos; en los pacientes con migraña, el LT puede prolongarse por la disfunción gástrica que, en teoría, puede modificar numerosos parámetros farmacológicos.

En conclusión, los datos obtenidos en este estudio sugieren que el incremento del índice de absorción de los preparados convencionales de sumatriptán para uso oral podría aumentar la respuesta, en términos del tiempo hasta la desaparición del dolor. La consideración de la k_a, añaden por último los expertos, podría ser de gran ayuda para comparar los datos e interpretar las modificaciones en el índice de liberación de los fármacos para la migraña.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología