Un Nuevo Enfoque en el Tratamiento de la Diabetes

• AUTOR : Kalra SP
• TITULO ORIGINAL : Should Leptin Replace Insulin as a Lifetime Monotherapy for Diabetes 1 and 2?
• CITA : Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17( Supl 1): s23-s24, Oct 2013
• MICRO : La insuficiencia de la leptina en el hipotálamo parece ser el principal factor etiopatogénico en la diabetes tipo 1 y tipo 2. En los estudios clínicos, la terapia con leptina mejoró el control de la glucemia en las dos formas de diabetes. De confirmarse estas observaciones, podría comenzar una nueva era en el tratamiento de la diabetes.

La leptina es una proteína de 16 kDA secretada por las células del tejido adiposo blanco. Desde su aislamiento en 1994, numerosos trabajos analizaron sus mecanismos de acción, a nivel celular y molecular. Uno de los hallazgos más interesantes en este sentido fue la observación de que la insulina induce obesidad y estimula la secreción de leptina por las células del tejido adiposo. Asimismo, la leptina, no así la insulina, es una señal hipotalámica obligatoria para el mantenimiento de la glucemia. Cuando la señalización central dependiente de la leptina se ve comprometida, aparece la deficiencia de insulina o la hiperinsulinemia y la diabetes y sus complicaciones, como consecuencia de la pérdida del control hipotalámico de la glucemia. Los hallazgos centrales mencionados motivaron un interés especial por la función del eje periférico insulina-leptina. En diversos trabajos farmacológicos y genéticos con animales se evaluaron los efectos de la administración de leptina, en localizaciones hipotalámicas específicas.

En el presente artículo, el autor resumió los resultados más interesantes de dichas investigaciones.

La insulina estimula la secreción de leptina en las células adiposas, en tanto que la leptina regula la secreción de la insulina, mediante estímulos nerviosos a las células beta del páncreas. Por lo tanto, las concentraciones óptimas de la leptina y de la insulina dependen de mecanismos de retroalimentación, cuya integridad es fundamental para el mantenimiento de la normoglucemia.

El pasaje de cantidades óptimas de leptina al sistema nervioso central está regulado por la barrera hematoencefálica, en un proceso que depende de los receptores de las células endoteliales. La adiposidad inducida por la hiperinsulinemia y los aumentos en los niveles de la leptina se asocian con menor expresión de dichos receptores. En términos cuantitativos, el pasaje de la leptina por la barrera hematoencefálica es proporcional a la disminución de la expresión de los receptores. La deficiencia de leptina en las estructuras cerebrales hipotalámicas compromete la emisión de señales a los tejidos periféricos, involucrados en la liberación de glucosa. Por lo tanto, la hiperleptinemia, una consecuencia de la obesidad, se asocia invariablemente con un estado de hiperglucemia persistente y con diabetes tipo 2.

La deficiencia de leptina e insulina que se observa en los enfermos con diabetes tipo 1 y la leptinopenia en combinación con hiperinsulinemia en los pacientes con diabetes tipo 2 o con lipoatrofia congénita y adquirida se vinculan con insuficiencia de la leptina en los blancos hipotalámicos, con pérdida de la homeostasis de la glucemia y con hiperglucemia sostenida. En los estudios clínicos, el tratamiento con leptina dos veces por día normalizó la glucemia.

Tres vías hipotalámicas cumplen una función esencial en la regulación del apetito (hipotálamo basal), en el gasto energético vinculado con el tejido adiposo pardo y en la interacción entre el tejido graso, el páncreas, el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo blanco. Todas estas vías cumplen un papel decisivo en la regulación de la glucemia por parte de la leptina. La alteración de estas vías, de modo quirúrgico o farmacológico o por medio de la manipulación genética, se asocia con pérdida de la homeostasis de la glucemia y con diabetes, tal como ocurre en los estados de deficiencia hipotalámica de leptina.

La terapia genética, destinada específicamente a restaurar los niveles de leptina en el hipotálamo, demostró categóricamente el papel de la hormona en la regulación central de la glucemia. En diversos modelos de diabetes tipo 1 y 2 con animales, la administración directa de leptina en los blancos hipotalámicos, mediante la utilización de vectores virales con expresión del gen de la hormona, logró el control estable de la glucemia. En los seres humanos y en los animales, la administración sistémica de leptina se asoció con efectos similares.

En los estudios experimentales, la administración central o periférica de leptina normalizó la glucemia, al mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. A diferencia de la terapia con insulina, para la cual se requieren múltiples inyecciones, sólo una o dos inyecciones de leptina por día serían suficientes, en términos de los beneficios metabólicos.

La información en conjunto confirma que la diabetes es consecuencia de trastornos de la comunicación entre las células adiposas y el hipotálamo; en este contexto, la terapia de reemplazo con leptina resulta muy alentadora, tanto por su seguridad como por la persistencia del efecto, en los enfermos con diabetes tipo 1 y 2. En función de los hallazgos experimentales se requieren estudios clínicos con leptina, en reemplazo o como terapia complementaria de la insulina. En el futuro cercano, la creación de miméticos de la leptina, de acción prolongada, con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y de ejercer efectos moduladores sobre el hipotálamo sería uno de los aspectos más importantes para tener en cuenta, en el contexto de la utilización de esta hormona para el tratamiento de la diabetes.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología