Una Comparación de Tratamientos de Segunda Línea para Controlar la Hipercolesterolemia

• AUTOR : McCormack T, Harvey P, Robinson P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Incremental Cholesterol Reduction with Ezetimibe/simvastatin, Atorvastatin and Rosuvastatin in UK General Practice (IN-PRACTICE): Randomised Controlled Trial of Achievement of Joint British Societies (JBS-2) Cholesterol Targets
• CITA : International Journal of Clinical Practice 64(8):1052-1061, Jul 2010
• MICRO : En los pacientes con hipercolesterolemia que no responden al tratamiento de primera línea con 40 mg de simvastatina, el agregado de 10 mg de ezetimibe es la opción más eficaz para disminuir sus niveles de colesterol.

Introducción

Es bien sabido que la reducción de los niveles del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) se relaciona con una menor incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV), independientemente de la droga que se use. Este objetivo terapéutico, en consecuencia, resulta clave en la prevención de dicha afección.

Las normas de las Joint British Societies recomiendan que los pacientes con alto riesgo de ECV se mantengan en valores de LDLc menores de 77 mg/dl y valores de colesterol total (CT) menores de 155 mg/dl, tanto en la prevención primaria como secundaria. Aunque diversos ensayos documentan la eficacia de una dosis de simvastatina de 40 mg en la prevención de la ECV, menos de la mitad de los pacientes logran disminuir los niveles de LDLc a los valores deseados. Por lo tanto, en este estudio los autores se proponen comparar los diferentes esquemas disponibles como tratamiento de segunda línea, cuando la administración de simvastatina no es suficiente para alcanzar los objetivos señalados. Las alternativas terapéuticas que se consideraron fueron: agregar 10 mg de ezetimibe a la terapia con simvastatina a 40 mg o cambiarla por estatinas más potentes, como atorvastatina 40 mg o rosuvastatina 5 o 10 mg.

Métodos

El ensayo tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y con grupos paralelos, y se llevó a cabo en 34 centros de atención primaria del Reino Unido. Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18 años con ECV establecida o diabetes, o con un riesgo de ECV a 10 años mayor del 20% según el algoritmo de Framingham, en tratamiento con 40 mg de simvastatina desde 6 semanas antes. Los participantes debían tener un nivel de LDLc entre 77 mg/dl y 162 mg/dl al inicio, sin disminución a las 6 semanas del período de preinclusión con simvastatina 40 mg. También se fijó como criterio de inclusión niveles de triglicéridos (TG) menores de 328 mg/dl, y en los diabéticos, niveles de hemoglobina glucosilada menores o iguales a 9%.

Los criterios de exclusión fueron insuficiencia renal o hepática, alcoholismo actual o en el pasado y niveles de CPK 10 veces mayores que los normales.

Luego del reclutamiento, se administró simvastatina 40 mg a todos los pacientes durante un período de 6 semanas y después los participantes se aleatorizaron para recibir los tratamientos de segunda línea descritos por 6 semanas. En los pacientes de más de 70 años, en los que tenían una tasa de depuración de creatinina calculada menor de 60 ml/min y en los de origen asiático, la dosis inicial de rosuvastatina fue de 5 mg.

Medidas de resultados

El criterio principal de valoración fue el porcentaje total de pacientes que llegaron al objetivo de LDLc menor de 77 mg/dl al finalizar el estudio. Los criterios de valoración secundarios fueron el porcentaje de disminución de los niveles de LDLc, del CT y de los TG, y la proporción de pacientes que logró disminuir el CT a menos de 155 mg/dl.

Resultados

Se reclutaron 1 748 pacientes, de los cuales 786 no disminuyeron el nivel de LDLc luego de las primeras 6 semanas del estudio durante las que se administró simvastatina 40 mg. Estos fueron aleatorizados para recibir ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg (n=261), atorvastatina 40 mg (n=263) o rosuvastatina 5-10 mg (n=262) durante 6 semanas más. El 95.7% de los participantes completaron el estudio; la media de edad fue de 64.3 años; 66.5% eran hombres y la mayoría eran caucásicos (98.6%).

Eficacia

El porcentaje de pacientes que disminuyeron los niveles de LDLc a menos de 77 mg/dl fue 69.4% en el grupo ezetimibe/simvastatina, mientras que en el grupo asignado a atorvastatina esta proporción fue 33.5% (p<0.001) y en el grupo que recibió rosuvastatina 14.3% (p<0.001), estos resultados no variaron significativamente cuando se analizaron los datos teniendo en cuenta los subgrupos estratificados al inicio por sus niveles de LDLc.

Con respecto a los criterios de valoración secundarios, 57.7% de los sujetos del grupo ezetimibe/simvastatina alcanzaron el objetivo de CT, mientras que 31.8% en el grupo atorvastatina y 14.5% en el grupo asignado a recibir rosuvastatina lo lograron (p<0.001 a favor del grupo ezetimibe/simvastatina para ambas comparaciones). No hubo diferencias significativas entre los tres grupos al comparar los cambios en los niveles de colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) o de TG.

Eventos adversos

No hubo diferencias entre los tres grupos con respecto a la proporción de pacientes que informaron eventos adversos, y la mayoría de éstos no se relacionaron con las drogas usadas en el estudio. Tampoco hubo diferencias significativas en los valores de laboratorio o signos vitales al comparar los grupos.

Discusión

Desde que en el contexto del NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) se señaló que menos de la mitad de los pacientes en tratamiento con 40 mg de simvastatina alcanzan los objetivos terapéuticos de colesterol total o de LDLc, se planteó la pregunta de cuál sería la estrategia de segunda línea más apropiada. Los resultados mostrados confirman tal observación, ya que en el 45% de los pacientes de alto riesgo, tanto en prevención primaria como secundaria, no se alcanzó el nivel esperado de menos de 77 mg/dl de LDLc con simvastatina 40 mg durante más de 12 semanas. Cabe señalar que en este grupo, los pacientes asignados a la combinación de ezetimibe y simvastatina lograron el objetivo citado en un porcentaje mayor que con el tratamiento con atorvastatina o con rosuvastatina. Todos los esquemas fueron bien tolerados.

Los autores manifiestan que el diseño de su estudio tomó en cuenta varios aspectos importantes para la práctica clínica en el Reino Unido, como por ejemplo, las dosis usadas y las opciones de segunda línea, que efectivamente son las más empleadas en ese país. Asimismo, tras la finalización de este estudio, los niveles de menos de 77 mg/dl de LDLc fueron incorporados a las normas del NICE como objetivo para la prevención secundaria de los pacientes con ECV establecida o diabetes.

Los resultados generales de este ensayo muestran que el 69% de los pacientes en el grupo asignado a ezetimibe 10 mg/simvastatina 40 mg alcanzó el objetivo de LDLc, mientras que en los grupos que recibieron atorvastatina y rosuvastatina lo hicieron el 34% y el 14% de los enfermos, respectivamente. Estas diferencias se mantuvieron cuando se analizaron los grupos de prevención primaria y secundaria de forma separada.

Los autores comentan que sus hallazgos coinciden con los resultados de varios ensayos y metanálisis sobre la asociación de ezetimibe y simvastatina comparada con la monoterapia con estatinas. Así por ejemplo, en el estudio INFORCE, que reclutó pacientes hospitalizados por eventos coronarios agudos, se encontró que el 70.1% de los pacientes alcanzó el nivel de LDLc deseado con la combinación. Otros estudios confirman que la disminución de los niveles de colesterol lograda en 6 semanas con esta terapia se mantiene hasta al menos 48 semanas. Un metanálisis que agrupó a más de 14 000 pacientes muestra que la adición de ezetimibe a la terapia con estatinas no agrega efectos adversos.

El diseño del estudio incluyó a pacientes con escasa probabilidad de responder a la terapia con estatinas, ya sea porque su LDLc basal era muy alto o porque simplemente no demostraron respuesta a estos fármacos. Los autores recomiendan como la mejor opción para el tratamiento de estos pacientes el agregado de ezetimibe a la simvastatina.

Limitaciones del estudio

Los expertos destacan que aunque los resultados señalados muestran a la asociación de ezetimibe con simvastatina como la mejor opción terapéutica de segunda línea para disminuir los niveles de colesterol, no hay pruebas aún de que ésta disminuya la morbilidad y la mortalidad, como lo hacen la atorvastatina o la rosuvastatina. Al respecto comentan que se encuentra en curso el estudio IMPROVE-IT, que busca analizar los efectos de la simvastatina sola o en combinación con ezetimibe sobre la morbilidad en pacientes con síndromes coronarios agudos. De cualquier manera, los metanálisis disponibles confirman que la ECV se reduce al bajar los niveles de LDLc, independientemente del tratamiento elegido.

Por otra parte, los autores indican que si bien se trató de abarcar una población representativa del Reino Unido, ya que se reclutaron pacientes de todo el país, un tercio de los pacientes fueron mujeres y probablemente ciertos grupos étnicos estuvieron subrepresentados.

Los autores señalan que la dosis elegida de de rosuvastatina (5 o 10 mg) podría haber quedado en desventaja con respecto a las dosis de simvastina o de atorvastatina que se emplearon (40 mg en ambos casos), ya que la dosis equivalente hubiera sido de 20 mg. De este modo, la comparación entre rosuvastatina y la combinación de ezetimibe y simvastatina no aportaría una conclusión firme. Además, si se aumenta la dosis de cualquier estatina se logrará una mayor disminución de los niveles de LDLc, aunque se sabe que al duplicar las dosis sólo se logra un 6% a un 8% de reducción. Igualmente, las dosis usadas en este estudio son las más comúnmente prescriptas en el Reino Unido. Asimismo, este estudio no considera la asociación de ezetimibe con atorvastatina o con rosuvastatina como otra opción de terapia de segunda línea.

En otro orden, los especialistas señalan que aún es preciso analizar si esta combinación permite reducir gastos, ya que las recomendaciones no sólo deben considerar la eficacia clínica, sino también el impacto sobre el presupuesto de salud y la rentabilidad, para poder incorporar el ezetimibe a la prescripción habitual.

Finalmente, se señala que se requieren estudios que den cuenta de los eventos cardiovasculares y de la mortalidad asociada a la combinación de ezetimibe con la terapia con estatinas para poder confirmar los beneficios clínicos y el perfil de seguridad de este tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica