Una Revisión de la Combinación de Etinilestradiol y Dienogest para Anticoncepción por Vía Oral

• AUTOR : Pérez-Campos E
• TITULO ORIGINAL : Ethinylestradiol/Dienogest in Oral Contraception
• CITA : Drugs 70(6):681-689, 2010
• MICRO : La combinación de etinilestradiol y dienogest resulta en una inhibición efectiva de la ovulación, con buen control del ciclo menstrual, además de ejercer efectos antiandrogénicos.

Introducción

La elaboración de nuevos anticonceptivos orales (ACO) se basa en la necesidad de reducir la frecuencia de efectos secundarios no deseados; por ejemplo, la disminución de la dosis de etinilestradiol (EE) en los ACO combinados redujo la incidencia de complicaciones cardiovasculares. Los progestágenos con actividad antiestrogénica y androgénica también contribuyen a aumentar el riesgo de accidentes cerebrovasculares y cardiopatía isquémica, por lo que se han elaborado compuestos más débiles.

El dienongest (DNG) se ha usado en Alemania desde 1995; es un derivado de la 19-nortestosterona con un grupo 17-alfa-cianometil en lugar del 17-alfa-etinil. A diferencia de otros derivados de la 19-nortestosterona, el DNG no ejerce efectos estrogénicos, antiestrogénicos o androgénicos, pero sí antiandrogénicos.

El ACO más indicado actualmente en Alemania y otros países de Europa es el preparado monofásico de dosis bajas de 30 µg de EE y 2 mg de DNG. Sus efectos antiandrogénicos lo ubican como una opción ideal en aquellas pacientes con acné vulgar y seborrea.

Los autores de este artículo revisaron la farmacocinética y farmacodinamia del EE y del DNG, sus efectos anticonceptivos, sobre el control del ciclo, sobre la piel y el cabello, así como su tolerabilidad. Se usaron las bases de datos MEDLINE y EMABSE para identificar artículos publicados a partir de 1980, y se revisaron las referencias de los artículos hallados.

Farmacocinética

EE

El EE sufre un efecto de primer paso hepático y recirculación enterohepática. Por vía oral se absorbe rápidamente en el estómago y el intestino proximal; el 90% se absorbe dentro de la primera hora de la ingesta, y alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 horas después. Su biodisponibilidad es del 25% al 65%, y su vida media de eliminación, de 6 a 27 horas. Existen sin embargo, variaciones interindividuales e intraindividuales amplias.

DNG

La farmacocinética del DNG es lineal, es decir, proporcional a la dosis. Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente 90%; su vida media de eliminación es de 7.5 a 8.9 horas luego de una dosis única de 2 a 8 mg solo, o de 2 mg de DNG con 30 µg de EE. Las concentraciones máximas se alcanzan entre 1 y 3 horas luego de la ingesta. Las concentraciones máximas luego de una dosis única y luego de dosis múltiples fueron de 23 y 32 ng/ml, respectivamente, y de 51 y 69 ng/ml cuando se administró junto con EE. Se vio que la depuración del DNG es de alrededor de 4 l/h después de una dosis única, y si bien no se modifica con el uso de dosis múltiples, disminuye a 3 l/h luego de múltiples dosis combinadas con EE. Esto indica que la farmacocinética del DNG deja de ser lineal al combinarse con EE.

Perfil farmacodinámico de EE y DNG

Propiedades antiandrogénicas

La combinación de EE y DNG resulta en una reducción de los niveles de andrógenos circulantes; esto se refleja en el aumento de las concentraciones de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) y en la disminución de las de testosterona libre. La actividad antiandrogénica es notoria a partir de los 3 a 6 días de tratamiento, y alcanza niveles estables dentro de los 3 meses.

Efectos sobre las hormonas tiroideas

En el tratamiento con EE/DNG se observaron aumentos en los niveles de T3 y T4, debido al incremento en los de la proteína transportadora de tiroxina. Sin embargo, los niveles de hormonas libres no se ven afectados.

Efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono

En un pequeño trabajo con 29 mujeres se observó que la combinación de EE/DNG promovía, al igual que otros ACO combinados en bajas dosis, un aumento leve en la insulinemia y en la resistencia a la insulina; si bien hubo pequeños incrementos en la insulinemia en ayunas y los niveles de péptido C, generalmente se mantuvieron dentro de los valores normales. No se vieron diferencias significativas en relación con la glucemia, los niveles de hemoglobina glucosilada o en la razón insulina/glucosa.

Efectos sobre el metabolismo de los lípidos

En un estudio, EE/DNG generó un aumento significativo en los niveles de triglicéridos (TG), colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y apolipoproteína (apo) A1, y un aumento leve en los de apolipoproteína B. No hubo cambios en los niveles de colesterol total (CT) o lipoproteína (a), y los de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) mostraron tendencia la descenso. Otro estudio halló aumentos no significativos de los niveles de HDLc, un incremento significativo de apo A1 y un descenso significativo de lipoproteína (a). El uso de DNG solo como tratamiento de la endometriosis no generó trastornos notables del metabolismo lipídico, lo que sugiere que los efectos del EE/DNG responden más al componente estrogénico y no serían deletéreos.

Efectos sobre la hemostasia

El tratamiento con EE/DNG promovió un aumento significativo en el factor VIII, la proteína C y la actividad fibrinolítica, respecto tanto del placebo como de los niveles iniciales. Su efecto sobre el sistema hemostático parece ser equilibrado.

Efectos sobre el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 y la hormona de crecimiento

En un estudio con 9 mujeres sanas se observó un descenso significativo en los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 del 30% (p = 0.008), pero sin cambios en los de la hormona de crecimiento.

Efectos sobre las hormonas suprarrenales y los parámetros séricos de presión arterial

El EE/DNG tiene efectos leves sobre las hormonas suprarrenales y los parámetros séricos de presión arterial. Luego de 3 ciclos con diferentes combinaciones de EE/DNG (30 µg/2 mg, 20 µg/2 mg y 10 µg/100 µg) los niveles de cortisol disminuyeron significativamente, en un 74% a 100% respecto de los controles. Los niveles de angiotensina II se redujeron sustancialmente a partir del sexto ciclo de tratamiento con EE/DNG 30 µg/2 mg, y no hubo diferencias en los de endotelina-1.

Mecanismos de acción del EE/DNG

Entre los distintos mecanismos de anticoncepción del DNG se mencionan efectos específicos sobre la función ovárica y una acción antiproliferativa reflejada en la supresión del crecimiento endometrial. Su efecto antigonadotrófico es débil, por lo que sus acciones responderían más a efectos periféricos que centrales.

Eficacia anticonceptiva del EE/DNG

Usualmente, los ACO combinados tiene un índice de Pearl de 0.2. Según diversos estudios, el de la combinación de 30 µg de EE y 2 mg de DNG varía entre 0 y 0.21; en tanto, los de otros ACO combinados con desogestrel, levonorgestrel o gestodeno oscilan entre 0.1 y 0.8.

Control del ciclo

Los tratamientos con EE/DNG reducen la intensidad del sangrado menstrual, pero no afectan su duración. También disminuye significativamente la frecuencia de dismenorrea, según lo demuestran diversos estudios.

Si bien inicialmente pueden observarse sangrados intermenstruales, estos disminuyen hacia el sexto o séptimo ciclos, con lo que alcanzan frecuencias incluso menores que las iniciales; en la vigilancia posterior a la comercialización, las incidencias de manchado y sangrado intermenstrual fueron del 5% y 3.4%, respectivamente.

La falta de sangrado por privación fue habitual en los primeros ciclos, con una incidencia del 5.9%, y alrededor del 2% en cada ciclo.

Fertilidad luego de la suspensión del EE/DNG

Según los estudios realizados en este sentido, podría haber un retraso en la concepción luego de interrumpir el tratamiento con EE/DNG, pero sin alteraciones posteriores de la fertilidad. Tampoco se detectó una influencia en relación con la duración de los tratamientos.

Efectos del EE/DNG sobre el pelo y la piel

Acné vulgar

La combinación de EE/DNG tiene efectos favorables, aparentes luego de 6 ciclos, sobre el acné y se demostró su no inferioridad respecto de la combinación de EE con ciproterona en la cantidad de lesiones inflamatorias y totales. Las mejoras en los casos leves a moderados se vieron en el 91.1% en comparación con un 76.2% con placebo. Las mejorías fueron más notables en las mujeres con acné leve que en aquellas con grado moderado a grave.

Cabello y piel grasos

En la vigilancia luego de la comercialización se detectaron efectos favorables del EE/DNG sobre la grasitud del cabello y de la piel, especialmente luego de 6 ciclos de tratamiento, cuando las incidencias de grasitud capilar grave y moderada eran < 1% y del 6%, respectivamente. Los cambios a nivel de la piel también fueron notables, con un 81.4% de mujeres que refirieron mejoras en este sentido.

Efectos globales sobre el cabello y la piel

En una encuesta completada por 10 534 mujeres que tomaban EE/DNG en relación con los efectos sobre el cabello y la piel, el 36.8% señaló muy buenos efectos; el 50.7%, buenos efectos; el 9.5%, efectos satisfactorios, y sólo el 3%, efectos no satisfactorios.

Seguridad y tolerabilidad

En general la tolerabilidad del EE/DNG es muy buena. En la vigilancia posterior a la comercialización, 914 pacientes (5.7%) señalaron 1 289 eventos adversos (EA); los más comunes fueron mastodinia (1.46%), aumento de peso (1.11%), cefaleas (0.98%) y náuseas o vómitos (0.96%). Hubo 6 EA serios, posiblemente o probablemente asociados con el ACO; trombosis (n = 2), embolismo pulmonar (1), trastornos de la función hepática (2) y metaplasia del exocérvix (1). En todos los casos la recuperación fue completa. Los EA más comunes registrados en el estudio de fase III fueron cefaleas, mastodinia, náuseas o vómitos, depresión y edemas; sus incidencias hacia el tercer ciclo eran del 0.5% al 12.3%, pero disminuyeron con el tiempo. Las frecuencias de EA observadas con EE/DNG son similares a las informadas con la combinación de EE con desogestrel, gestodeno y levonorgestrel. La incidencia en la vigilancia luego de la comercialización de trombosis venosa profunda con EE/DNG fue del 0.05%.

Conclusiones

El EE/DNG es un inhibidor de la ovulación confiable, con una eficacia anticonceptiva comparable con la de otros ACO combinados. Presenta buen control de los ciclos, con menstruaciones menos intensas y menos prolongadas, y reduce la frecuencia de dismenorrea. Sólo tiene efectos leves sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos, las hormonas suprarrenales y los parámetros séricos de presión arterial, y un efecto equilibrado sobre la hemostasia. También presenta beneficios en relación con la grasitud del cabello y de la piel, así como sobre el acné. La fertilidad no parece verse afectada luego de su interrupción. Este ACO ha demostrado buena tolerabilidad a lo largo de sus 15 años en el mercado, presenta una baja tasa de EA -que suelen ser leves a moderados- y el grado de satisfacción referido por las usuarias es elevado.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología