Una Revisión sobre los Efectos Antineoplásicos de la Capsaicina

• TITULO : Una Revisión sobre los Efectos Antineoplásicos de la Capsaicina
• AUTOR :  Clark R, Lee S
• TITULO ORIGINAL : Anticancer Properties of Capsaicin Against Human Cancer
• CITA : Anticancer Research 36(3): 837-844, Mar 2016
• MICRO : La capsaicina es un derivado del ácido homovanílico presente en los pimientos y se utiliza medicinalmente por sus propiedades analgésicas, antioxidantes, antiinflamatorias y antiobesidad. La presente revisión evalúa los efectos antineoplásicos de la capsaicina, abriendo las puertas a su potencial empleo en diversos tipos de cáncer.

Introducción 

El cáncer continúa siendo la segunda causa de mortalidad en los Estados Unidos, y representa la principal causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, a pesar de los recientes avances en las terapias. En el proceso de génesis tumoral, las células neoplásicas adquieren capacidades únicas, que la mayoría de las células sanas no poseen, a través de un proceso que consta de múltiples etapas durante un largo período de tiempo. Aberraciones en las vías de señalización y múltiples alteraciones genéticas llevan a la iniciación y progresión del cáncer. Mediante la identificación de blancos moleculares involucrados en el desarrollo tumoral, se plantea que sería posible establecer estrategias terapéuticas promisorias. Los abordajes terapéuticos actuales se asocian con elevada invasividad, toxicidad e inefectividad, lo que abrió las puertas a la utilización de compuestos naturales y dietéticos en la prevención y el tratamiento del cáncer, ya que un 35% de las neoplasias en humanos podrían prevenirse cambiando la dieta y el estilo de vida. Una dieta rica en frutas y vegetales, según demostraron diversos estudios epidemiológicos, se asocia con una disminución marcada en el riesgo de desarrollar cáncer a lo largo de la vida. En los Estados Unidos existen diversos programas nacionales de nutrición, para educar a la población en la importancia de alimentarse con una amplia variedad de frutas, vegetales y granos para obtener una salud óptima.

Tanto las frutas como los vegetales, los granos, las especias y los tés contienen fitoquímicos; debido a sus efectos inhibitorios sobre la iniciación, la promoción, la progresión y la aparición de metástasis del cáncer estos agentes fueron importantes tópicos de estudio en el área de quimioprevención.

El principal componente de los pimientos, una especie consumida en muchas culturas a nivel mundial, es la capsaicina. Es esta un derivado del ácido homovanílico que se utilizó medicinalmente durante mucho tiempo debido a sus propiedades analgésicas, antioxidantes, antiinflamatorias y antiobesidad. Diversos estudios de investigación básica y epidemiológica mostraron resultados disímiles al evaluar sus efectos sobre la carcinogénesis. Si bien muchos estudios reportaron que la capsaicina posee propiedades quimiopreventivas y efectos quimioterapéuticos, también se planteó que puede actuar como un carcinógeno o un cocarcinógeno. El mecanismo antineoplásico exacto aún no se conoce; sin embargo, se propuso que podría provocar la interrupción del ciclo celular y la apoptosis. La presente revisión resume los mecanismos de acción antineoplásica propuestos para la capsaicina, enfatizando en las vías de señalización y los genes involucrados; también se resalta el impacto de este fitoquímico como un factor dietario quimiopreventivo.

Capsaicina y apoptosis

La pérdida de señales apoptóticas se encuentra fuertemente relacionada con la malignidad, debido a que la apoptosis es una barrera esencial frente al desarrollo y el progreso del cáncer. En diversas líneas de células tumorales, incluyendo pancreáticas, colónicas, prostáticas, hepáticas, esofágicas, vesicales, cutáneas, leucémicas, pulmonares y endoteliales, la capsaicina demostró inducir la apoptosis

Dos de los principales sistemas de señalización que llevan a la muerte celular programada, mediante la activación de caspasas ejecutoras/efectoras, son la vía de muerte mitocondrial intrínseca y la vía del receptor de muerte extrínseco. Tanto las proteínas como la vía del mecanismo apoptótico mitocondrial se convirtieron en nuevos objetivos terapéuticos promisorios; la capsaicina demostró tener como objetivo a diversas proteínas involucradas en la primera de estas vías.

Los receptores de potenciales transitorios vaniloides (transient receptor potential vanilloids; TRPV) se unen a la capsaicina y provocan daño mitocondrial, con la participación del calcio, y liberación de citocromo c. Particularmente, el receptor TRPV1 media la actividad proapoptótica de la capsaicina en muchos tipos de cáncer.

Un mecanismo antineoplásico bien conocido, que frecuentemente se encuentra mutado en diversas neoplasias, es el mediado por la proteína p53. Diversas señales de estrés o el daño al ADN llevan a la activación de p53 y a la muerte celular. La capsaicina induce la fosforilación del residuo ser-15 de p53, de este modo también estimula su acetilación mediante una regulación negativa de la sirtuina 1.

Las alteraciones en la señalización dependiente de beta-catenina también se asocian con el desarrollo de malignidad. Se demostró que la capsaicina aumenta la apoptosis mediante la activación de un nuevo gen proapoptótico activado por AINE conocido como NAG-1.

Otros mecanismos proapoptóticos propuestos de la capsaicina incluyen la activación de la proteína quinasa activada por AMP, las especies reactivas del oxígeno, la prohibitina 2 y la sintasa de ácidos grasos. El conjunto de las observaciones sustentan la hipótesis de que la capsaicina induce la apoptosis en células neoplásicas mediante la activación de diversas vías.

Capsaicina y ciclo celular

El ciclo celular es fundamental para la replicación y se encuentra dividido en las fases G0/G1, S y G2/M. A lo largo de estas fases, el ADN tiene puntos de control para asegurar la integridad de su replicación y facilitar su reparación. Las alteraciones en este ciclo pueden aumentar el riesgo de cáncer. Las ciclinas, las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) y otros inhibidores de las CDK son fundamentales en el ciclo celular, ya que una vez activadas, las CDK llevan a las células de una fase a la siguiente. En la mayoría de los tipos de cáncer, las CDK y las ciclinas se encuentran altamente conservadas. La supresión de la actividad de las CDK lleva a una interrupción del ciclo celular, el cual fue identificado como un objetivo de la terapia antineoplásica.

La capsaicina demostró inducir la interrupción del ciclo en la fase G0/G1 en células de carcinoma esofágico, asociado con un incremento en p21 y con una disminución en CDK4, CDK6 y en la ciclina E. También se observó que la capsaicina presenta un efecto modulador de la vía del receptor de crecimiento endotelial, y que posee efectos antiandrogénicos en cáncer de próstata. No obstante, con respecto al cáncer gástrico, la capsaicina demostró efectos dispares.

Capsaicina y angiogénesis

La angiogénesis es la creación de nuevos vasos; es este un proceso complejo y fundamental para la curación de heridas y el desarrollo embrionario, que involucra la degradación de la matriz extracelular y la proliferación, la migración y la diferenciación morfológica de células endoteliales. No obstante, también es un prerrequisito para la progresión del cáncer, debido a que los tejidos neoplásicos no pueden crecer más allá de cierto tamaño (1 o 2 mm de diámetro) debido a la falta de oxígeno y otros nutrientes esenciales. Diversos factores de crecimiento y citoquinas controlan el proceso angiogénico; sin embargo, el papel fundamental que ha demostrado tener el factor de crecimiento vascular endotelial (vascular endotelial growth factor; VEGF) en la angiogénesis lo convirtió en el principal foco de investigación.

Tanto in vitro como in vivo, la capsaicina demostró propiedades antiangiogénicas. Se demostró que el tratamiento de células endoteliales con capsaicina suprimió la proliferación, migración y formación tubular inducida por el VEGF in vivo. También se observó un aumento en la degradación del factor alfa-1 inducido por la hipoxia, un factor de transcripción clave para el aumento de la transcripción del VEGF. Por lo mencionado, se plantea que la capsaicina podría tener el potencial de prevenir la conversión maligna de los tumores debido a la interferencia en las vías de señalización angiogénicas.

Capsaicina y metástasis

El cáncer puede adquirir la capacidad de invadir los vasos y migrar a órganos distantes mediante un proceso complejo y que ocurre en varias etapas. Este proceso recibe el nombre de metástasis y es responsable del 80% de las muertes debido a esta enfermedad. La invasión y migración de las células tumorales involucra la degradación proteolítica de los componentes de la matriz extracelular por proteasas secretadas por el tumor, incluyendo serina proteasas, activadores de plasminógeno y metaloproteasas de matriz.

Mediante la modulación de vías de señalización involucradas en la invasión y migración, la capsaicina demostró actividad antiinvasiva y antimigratoria. Este efecto se asocia con una regulación negativa de la cascada de señalización asociada a la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), así como a una reducción en el sustrato de la toxina botulínica c3 asociado a RAS1, que es clave en la regulación de la motilidad y la migración celular.

Actividad antineoplásica sinérgica de la capsaicina con otros compuestos

En los últimos tiempos hubo especial interés en las combinaciones de bajas dosis de agentes quimiopreventivos, tanto para la prevención como el tratamiento del cáncer. Estas combinaciones aumentan la eficacia y disminuyen la toxicidad y resistencia provocadas por el uso de altas dosis de un solo compuesto. Existen miles de fitoquímicos que difieren en sus propiedades químicas, como polaridad, solubilidad o biodisponibilidad, por lo que tienen como blanco diversas vías de señalización y transcripción. De esta forma, el uso de distintos fitoquímicos con distintos mecanismos antineoplásicos podría ser un abordaje eficiente en la prevención y la terapia antineoplásica.

La capsaicina combinada con resveratrol demostró promover la apoptosis mediante una elevación del óxido nítrico. Así, también se observó un efecto sinérgico de la capsaicina con la pirarrubicina, mediante la activación del RTPV en células de cáncer de vejiga. La genisteína, un fitoestrógeno, también presenta actividad antineoplásica sinérgica al combinarse con capsaicina, debido a la modulación de la AMPK y la ciclooxigenasa 2, en células de cáncer de mama. La capsaicina, por otro lado, mejoró la actividad terapéutica del 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato en algunas células de leucemia mieloide. A pesar de lo mencionado, también fue reportada la actividad antagónica de la capsaicina con agentes quimioterapéuticos, principalmente con 5-fluorouracilo en colangiocarcinomas.

Conclusión

Los autores enfatizan la importancia de la búsqueda de nuevos blancos moleculares, debido a que el cáncer se inicia y progresa por la expresión aberrante de genes y vías de transducción. La fuerte actividad antineoplásica de la capsaicina se asocia con sus efectos en diversas vías de señalización y genes asociados al cáncer, en distintas etapas tumorales. También plantean que el mecanismo antineoplásico de la capsaicina incluye la activación de la apoptosis, la interrupción del ciclo celular y la inhibición de la angiogénesis y de las metástasis, por estimulación de vías de señalización supresoras de tumores y factores de transcripción relacionados. Adicionalmente, se ha observado que la capsaicina interactúa con otros agentes de forma sinérgica, abriendo las puertas al potencial uso de combinaciones con otros agentes quimioterapéuticos. Por último, los autores de esta revisión señalan la necesidad de realizar más estudios tendientes a identificar los blancos antineoplásicos de la capsaicina, ya que de esa forma se tendrá una mejor comprensión de los mecanismos que dan cuenta de su eficacia en la prevención del cáncer, así como en su tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Oncología