Uso Clínico del Maraviroc

• AUTOR : Parra J, Portilla J, Pulido F, Oteo J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Utility of Maraviroc
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(8):527-542, 2011
• MICRO : El maraviroc, un inhibidor del correceptor CCR5, es una alternativa segura y eficaz para la terapia de los pacientes infectados por el VIH con antecedentes de terapia antirretroviral previa o sin ella.

Introducción

El mecanismo de infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) involucra la penetración en las células por medio de la interacción entre la glucoproteína 120 (Gp120) de la envoltura viral con los receptores de quimioquinas CCR5 o CXCR4. Se describen enfermos portadores del virus que utilizan el correceptor CCR5 o bien el correceptor CXCR4, así como algunos pacientes en quienes se detectan tanto uno como el otro correceptor. Se postula así que el VIH puede caracterizarse por tropismo para CCR5, CXCR4 o formas duales o mixtas.

Dada la toxicidad y la resistencia relacionadas con la terapia antirretroviral, así como las interacciones con otros fármacos y el reducido cumplimiento terapéutico que limita la eficacia del tratamiento a largo plazo, se destaca la necesidad de contar con nuevas alternativas de tratamiento. El impedimento del ingreso del VIH a las células constituye una de estas opciones; en este contexto, tanto el enfuvirtide (un inhibidor de la fusión) como el maraviroc (un antagonista del correceptor CCR5) han sido aprobados por las agencias de regulación de Europa y los EE.UU. El maraviroc interactúa con el correceptor CCR5, con inducción de un cambio alostérico que impide su reconocimiento por el VIH. Este fármaco es el único inhibidor de este receptor que ha sido aprobado para su uso clínico en pacientes portadores de las cepas de VIH con tropismo para CCR5 y fracaso de esquemas terapéuticos previos. De igual modo, la Food and Drug Administration ha avalado en forma reciente la indicación de maraviroc en individuos sin terapia antirretroviral previa.

En este ensayo se presenta una revisión de las principales características del maraviroc, así como la información reciente acerca de sus aplicaciones clínicas, en función de una evaluación de los artículos presentados en bases de datos biomédicas y en conferencias internacionales.

Maraviroc y recuperación inmunológica

Uno de los objetivos relevantes de la terapia antirretroviral consiste en el incremento del recuento de linfocitos T CD4+, con el fin de mejorar la función inmunitaria. En ensayos clínicos con poblaciones no discordantes se verificó que la terapia con maraviroc se asoció con mejor recuperación inmunológica tanto en sujetos con terapia antirretroviral previa (estudios Maraviroc plus Optimized Therapy in Viremic Antiretroviral Treatment Experienced Patients [MOTIVATE 1 y 2]) como en aquellos pacientes sin uso previo de estos tratamientos (ensayo Maraviroc vs Efavirenz Regimens as Initial Therapy [MERIT]). Se demostró que, luego de 48 semanas de terapia antirretroviral óptima, con maraviroc, los sujetos que habían recibido tratamiento previo presentaron un incremento del recuento de linfocitos T CD4+ de 103 o 92 elementos/uL para la indicación de dos o una dosis diaria de maraviroc, en ese orden. Los resultados fueron similares en aquellos individuos con respuesta virológica.

Se advierte que la reducción del recuento de estas células en los pacientes VIH positivos es la consecuencia de un proceso patogénico complejo, que involucra efectos citopáticos directos del virus, una mayor apoptosis de linfocitos T CD4+ y CD8+ y fenómenos de inmunosenescencia.

El bloqueo del correceptor CCR5 parece asociarse con acciones antivirales directas, así como con mecanismos indirectos vinculados con el impedimento de la unión con los ligandos naturales de ese correceptor, como las proteínas inflamatorias de los macrófagos (MIP) y la citoquina expresada y secretada en linfocitos T sanos, regulada al activarse (RANTES).

Estimación del tropismo del VIH

El maraviroc es un fármaco aprobado solamente para el tratamiento de los pacientes adultos, VIH positivos, con tropismo para CCR5 y antecedentes de terapia antirretroviral previa o sin ella. Se dispone de un solo ensayo validado para determinar el tropismo viral; dado que el método puede reconocer los individuos con tropismo X4 con alto nivel de sensibilidad, se verifica que pueden seleccionarse los sujetos que responderán a la terapia con maraviroc, si bien se advierte la paradoja de la exclusión de aquellos candidatos que también podrían beneficiarse con la terapia.

Otros métodos de genotipificación se fundamentan en las características de la secuencia de aminoácidos de la región V3 de la envoltura viral. Los recursos actuales permiten la realización de pruebas de tropismo, incluso en el ADN proviral del VIH en individuos con carga viral indetectable, aunque los datos disponibles para esta estrategia aún son escasos.

Otro método que permitiría determinar el tropismo viral es la prueba de validación clínica con maraviroc; en estudios de monoterapia con este fármaco se han reunido datos positivos en relación con la eficacia del tratamiento en sujetos infectados con cepas CCR5. Por consiguiente, se postula que, en presencia de cepas con tropismo para este correceptor, la indicación de monoterapia con maraviroc por 10 días podría inducir una reducción de la carga viral de al menos 1.6 unidad logarítmica. Asimismo, se dispone de información que señala que esta prueba terapéutica no parece modificar el tropismo viral, si bien esta afirmación requiere ser confirmada.

Resistencia al maraviroc

Los dos mecanismos por los cuales el VIH-1 puede asociarse con resistencia a la acción del maraviroc incluyen el predominio de la población viral con tropismo para el correceptor CXCR4 o las mutaciones en la población viral con tropismo CCR5, que permiten la unión con este receptor pese a la acción del maraviroc. Este fenómeno ha sido informado en condiciones experimentales, en especial para mutaciones en la región V3 (A316T, I323V) de la Gp120, así como en otras regiones de esta Gp. Además de esta resistencia genotípica se ha señalado que algunas cepas resistentes a maraviroc en modelos in vitro pueden permanecer sensibles a la acción de enfuvirtide y otros antirretrovirales.

En el estudio MERIT se ha señalado que la tasa de resistencia a maraviroc es muy reducida y parece asociarse con la aparición de cepas virales con tropismo CXCR4 que no habían sido reconocidas al comienzo del ensayo. La mayor parte de los fracasos terapéuticos reconocidos en el estudio MERIT correspondió a un inapropiado cumplimiento del tratamiento. Igualmente, en los participantes de los protocolos MOTIVATE 1 y 2 se advirtió que hasta el 60% de los individuos que había recibido previamente terapia antirretroviral era portador del virus con tropismo CXCR4, en relación con una prevalencia del 6% en el grupo control. En un análisis clonal se verificó que esta población viral no procedió de una mutación del virus con tropismo CCR5, sino que se había originado en un reservorio preexistente del virus con tropismo CXCR4. Al momento de la detección del fracaso terapéutico del maraviroc, el patrón de resistencia a otros antirretrovirales fue similar al informado para la población viral con tropismo CCR5 en la fase inicial del estudio.

Por consiguiente, se propone la realización de pruebas de tropismo cuando se considera el maraviroc como una alternativa de tratamiento en los pacientes VIH positivos. La forma más frecuente de fracaso terapéutico es el predominio de la población viral con tropismo para el receptor CXCR4 que estaba presente antes del comienzo de la terapia. Asimismo, en aquellos virus que utilizan el correceptor CCR5, se ha descrito reducción de la sensibilidad al tratamiento sin modificaciones del tropismo viral, por mecanismos de resistencia genotípica y fenotípica que no han sido definidos por completo.

Interacciones farmacológicas

El tratamiento de los pacientes VIH positivos incluye la asociación de antirretrovirales y, por lo general, de otros fármacos para el enfoque de las comorbilidades. El riesgo de interacciones farmacológicas se incrementa en función de la cantidad de fármacos utilizados. Estos efectos pueden suceder por interacciones a nivel del sistema enzimático citocromo P450 o como consecuencia de toxicidad, con necesidad de modificaciones de las dosis. También, diversas funciones fisiológicas pueden interferir con la eficacia de un tratamiento, como se describe para las variaciones en la absorción ante el consumo de alimentos o de otros fármacos con efectos sobre el pH del tubo digestivo.

El maraviroc se metaboliza por acción del citocromo P450, con predominio de la isoenzima CYP3A4, aunque también es un sustrato de la GpP. La excreción del fármaco es, en su mayor parte, fecal, con una pequeña proporción de depuración renal. No se ha demostrado la inducción o la inhibición del citocromo P450 por acción del maraviroc en modelos in vitro. Sin embargo, los fármacos que inducen o inhiben la actividad de la isoenzima CYP3A4 o de la GpP pueden alterar el perfil farmacocinético del maraviroc, así como su eficacia y seguridad. En estos casos, la dosificación del maraviroc depende de la coadministración de los inductores o inhibidores de la CYP3A4.

Pacientes con comorbilidades

Se admite la existencia de debate para el inicio de la terapia antirretroviral en sujetos VIH positivos con tuberculosis, dado el riesgo de interacción entre los antirretrovirales y la rifampicina, por un lado, y de la probabilidad de aparición del síndrome de reconstitución inmune, por el otro. Sin embargo, de acuerdo con datos recientes, parece apropiado el inicio de la terapia antirretroviral en las etapas iniciales del tratamiento de la tuberculosis. El maraviroc podría asociarse con un adecuado perfil farmacocinético en estos enfermos, en especial en los sujetos en los cuales el efavirenz no es bien tolerado.

En relación con los pacientes con hepatitis, se reconoce que el metabolismo del maraviroc es predominantemente hepático, con eventual riesgo de acumulación. Sin embargo, no se dispone de estudios concluyentes acerca de los efectos del maraviroc en sujetos con insuficiencia hepática grave. De acuerdo con los datos actuales, no se informan contraindicaciones para la terapia con maraviroc en individuos coinfectados por virus hepatotropos.

Además, se advierte que la terapia antirretroviral a largo plazo se ha vinculado con alteraciones relevantes del metabolismo de los lípidos, como la dislipidemia, el síndrome de lipodistrofia y la vulnerabilidad de las placas de ateroma, con mayor probabilidad de eventos cardiovasculares. Se presume que los pacientes VIH positivos con mayor riesgo cardiovascular podrían beneficiarse con el uso de las nuevas terapias antirretrovirales. En este contexto, se señala que el maraviroc no parece vincularse con alteraciones del metabolismo de los lípidos. Igualmente, en modelos experimentales, se han observado efectos beneficios de los antagonistas del correceptor CCR5 en relación con la aterosclerosis. La extrapolación de esos resultados a los seres humanos podría constituir una ventaja para los pacientes VIH positivos con mayor riesgo cardiovascular.

Conclusiones

El maraviroc representa el único inhibidor del correceptor CCR5 que se encuentra aprobado para su uso clínico en pacientes infectados por cepas de VIH con tropismo por ese receptor. El fármaco mejora la respuesta inmunológica en comparación con el placebo, incluso en individuos cuya carga viral no se encuentra suprimida por completo. Asimismo, el maraviroc se asocia con una farmacocinética favorable y un adecuado perfil de seguridad en individuos con alto riesgo vascular o con comorbilidades (tuberculosis, hepatitis). Por lo tanto, en función de la información disponible, el maraviroc constituye una alternativa segura y eficaz para la terapia de los pacientes VIH positivos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología